Encéphalites limbiques

Les encéphalites limbiques (EL) sont définies comme un groupe de pathologies inflammatoires auto-immunes du système nerveux central caractérisé par une atteinte temporo-mésiale initialement prédominante. Elles sont réputées exceptionnelles (épidémiologie indéterminable) et de diagnostic difficile.

La majorité des cas entre dans le cadre d'un syndrome neurologique para-néoplasique (lié à la présence d'un cancer sous-jacent).

Leur pronostic spontané est considéré comme exécrable et leur réponse aux traitements variable selon l'éventuelle néoplasie sous-jacente et l'auto-anticorps impliqué.

Clinique

Le mode d'installation clinique est généralement aigu à sub-aigu (sur quelques jours à quelques semaines). Des formes hyper-aiguës sévères mimant une encéphalite herpétique ou des formes chroniques mimant une démence dégénérative sont néanmoins possibles. Cependant, la description des caractéristiques cliniques de cette pathologie, assez stéréotypée dans la littérature, est à relativiser de par sa rareté. De ce fait et de par la difficulté de l'évocation diagnostique, il est possible que des cas frustres se manifestant par des troubles mnésiques, cognitifs ou psychiatriques isolés soient méconnus...

Triade syndromique commune (atteinte limbique, constante à des degrés d'expression variables, chronologie d'apparition variable) :

• Epilepsie : crises épileptiques temporales (se caractérisant fréquemment par une sensation d'oppression thoracique ascendante suivie d'une perte de contact et d'automatismes gestuels et oraux +- posture dystonique du membre supérieur controlatéral au foyer +- aphémie ou aphasie → phase post-critique avec confusion, aphasie et/ ou agitation), crises tonico-cloniques généralisées (volontier brèves avec état post-critique prolongé), états de mal épileptiques convulsivants ou non.
• Troubles mnésiques prédominant sur la mémoire antérograde, constituant un véritable Korsakoff dans les cas les plus sévères.
• Troubles psychiatriques (+- cognitifs) : on rencontre principalement des troubles de l'humeur, une déshinibition, des hallucinations

Symptomatologie variable (atteintes extra-limbiques), souvent stéréotypée selon l'auto-anticorps associé :

Sémiologie extra-limbique	Auto-anticorps à suspecter
Neuropathie à prédominance sensitive	Anti-Hu
Myélopathie
Atteintes multi-focales
Atteinte du tronc cérébral	Anti-Hu, anti-Ma2
Syndrome cérébelleux	Anti-Hu, anti-CV2, anti-GAD
Syndrome pseudo-occlusif digestif
Syndrome de l'homme raide	Anti-GAD, anti-amphiphysine
Neuropathie sensitivo-motrice	Anti-CV2
Chorée
Troubles du sommeil	Anti-Ma2, anti-VGKC
Troubles hypothalamo-hypophysaires	Anti-Ma2
Neuromyotonie	Anti-VGKC
Dyskinésies faciales	Anti-NMDA
Mouvements dystoniques

Dans le cas des encéphalites limbiques para-néoplasiques, la présence de symptômes liés directement à la néoplasie est rare, la découverte de l'encéphalite limbique précédant dans 70 à 90% des cas la découverte du cancer.

Classification immunologique et cancers associés

De principe, toute encéphalite limbique justifie la réalisation d'un CT-scanner thoraco-abdomino-pelvien et d'un PET-FDG-CT-scanner à la recherche d'une néoplasie sous-jacente. Selon la clinique et le type d'anticorps mis en évidence, leur répétition ou d'autres examens peuvent se justifier.

Encéphalites limbiques séropositives (≈ 80% des cas)

Type	Principaux anticorps	Fréquence de néoplasies associées	Néoplasies associées
Cible intra-cellulaire	Anti-Hu	> 95 %	Carcinome bronchique à petites cellules
	Anti-Ma2	> 90 %	Testicule > Carcinome bronchique à petites cellules
	Anti-CV2	> 95%	Carcinome bronchique à petites cellules > thymome
	Anti-amphiphysine	> 80%	Carcinome bronchique à petites cellules, sein
	Anti-GAD	Exceptionnel
Cible membranaire	Anti-NMDA	> 60%	Tératome ovarien
	Anti-AMPA	> 70%	Thymome > sein > Carcinome bronchique à petites cellules
	Anti-neuropile	> 50%	Carcinome bronchique à petites cellules > thymome
	Anti-VGKC	< 40%	Carcinome bronchique à petites cellules > thymome

On distingue aujourd'hui les :

• Encéphalites limbiques à anticorps à cible intra-cellulaire (++ anti-Hu) :
  • mécanisme physiopathogénique supposé lié à l'immunité cellulaire
  • taux d'anticorps non lié à la sévérité clinique, l'anticorps n'étant qu'un marqueur de la maladie
  • la très grande majorité des cas est para-néoplasique
  • la réponse aux traitements est généralement absente ou médiocre.
• Encéphalites limbiques à anticorps à cible membranaire :
  • anticorps supposés directement pathogènes
  • taux d'anticorps directement lié à la sévérité clinique et à la réponse thérapeutique
  • para-néoplasique dans ≈ 50% des cas
  • la réponse aux traitements est souvent bonne.

Quelques considérations particulières :

• L'encéphalite limbique à anti-Hu doit de règle être considérée comme para-néoplasique, ce qui justifie la réalisation de bilans oncologiques itératifs sur une période prolongée. Elle évolue généralement rapidement vers un tableau d'encéphalomyélite multifocale avec atteinte périphérique sensitive.
• L'encéphalite limbique à anti-Ma2 est également à considérer comme de règle para-néoplasique et est généralement associée à une atteinte diencéphalique ou du tronc cérébral.
• L'encéphalite limbique à anti-CV2 est également à considérer de règle comme para-néoplasique. Elle est généralement isolée ou associée à une neuropathie sensitive.
• L'encéphalite limbique à anti-NMDA est assez typique : femme (90%) jeune (++ 30-40 ans), syndrome grippal prodromique (80%) suivi dans les 2 semaines de troubles psychiatriques (80%) d'évolution variable (++ troubles de l'humeur initiaux → hallucinations et délires fréquents → évolution jusqu'à la catatonie possible) suivi de mouvements anormaux (++ dyskinésies bucco-faciales peu évocatrices dans le contexte psy) et de manifestations épileptiques (75%). Particularités des examens complémentaires : hyponatrémie fréquente, IRM normale dans 50%, LCR inflammatoire aspécifique dans 90%. Para-néoplasique dans 60% des cas (tératome ovarien ou testiculaire dans 90% des cas para-néoplasiques → bilan oncologique + IRM pelvis et/ ou échographie endovaginale + avis gynécologique/ urologique).
• L'encéphalite limbique à anti-VGKC est assez typique : troubles mnésiques massifs et confusion / délires (troubles psychiatriques ou état de mal non convulsivant) dominant la clinique (grande variété des signes associés). L'IRM est de règle évocatrice avec des hypersignaux temporo-mésiaux bilatéraux symétriques en FLAIR.  La réponse aux traitements est généralement très favorable.
• Les anticorps "anti-neuropile" sont en fait des anticorps non caractérisés, définis actuellement par une réaction auto-immune dans le neuropile (substance grise entre les corps cellulaires). La réponse aux traitements est variable.
• Les encéphalites limbiques à anti-amphiphysine, anti-GAD et anti-AMPA sont actuellement exceptionnellement décrites (cases reports)

Encéphalites limbiques séronégatives (≈ 20% des cas)

Une néoplasie est retrouvée dans 15 à 20% des cas d'encéphalites limbiques où aucun auto-anticorps n'est identifié, dont des lymphomes hodgkiniens. L'évolution sous traitement est variable.

Diagnostic différentiel

Les principaux diagnostics différentiels confondants des encéphalites limbiques auto-immunes sont les encéphalites infectieuses (++ herpétique). Plus rarement certaines lésions tumorales peuvent également poser problème diagnostique.

De principe, toute encéphalite limbique doit être traitée comme une encéphalite infectieuse jusqu'à ce que les examens micro-biologiques, PCR incluses, reviennent négatifs.

Examens complémentaires

Objectifs : diagnostic positif (l'IRM et la biologie sanguine étant les plus utiles dans ce but), typage immunologique (visée pronostique et orientation du bilan oncologique), exclusion des diagnostics différentiels, recherche de cancers, évaluation symptomatique (électro-encéphalogramme)

• IRM cérébrale (T1, FLAIR, écho de spin, diffusion, gadolinium) :
  • Elle est anormale dans 80% des cas au moment du diagnostic
  • Hypersignaux T2 / FLAIR hypoccampique ++ bilatéraux et symétrique, implication fréquente des structures avoisinantes (amygdales, pôles temporaux, insulae). Prise de contraste fréquente mais peu marquée. Oedème hippocampique initial laissant place à une atrophie. Rarement, implication de diverses aires corticales. Jamais d'hémorragie (si présente → évoquer systématiquement une encéphalite herpétique !).
  • Diagnostic différentiel radiologique principal et parfois indiscernable : encéphalite herpétique. Autres diagnostic différentiels : tumeurs, syndrome de Wernicke, encéphalopathies toxiques et métaboliques,...

Encéphalite limbique - IRM - séquence FLAIR - hypersignaux hippocampiques bilatéraux

Encéphalite limbique - IRM - T1 C+ (gadolinium) - prise de contraste hippocampique bilatérale

• Ponction lombaire
  • ​Formule, cultures, PCR HSV et HHV6, immuno-électrophorèse, index IgG/ albumine, anatomie-pathologique avec immunophénotypage)
  • Liquide céphalo-rachidien anormal dans 90% des cas
  • Anomalies aspécifiques : pleiocytose lymphocytaire, hyperprotéinorachie, bandes oligo-clonales, synthèse intra-thécale d'immuno-globulines
  • Permet d'argumenter divers diagnostics différentiels : encéphalite herpétique, méningite carcinomateuse, lymphome cérébral, syndrome de Wernicke-Korsakoff, encéphalopathies métaboliques, accident vasculaire cérébral
• Electro-encéphalogramme :
  • Anormal dans 90%. Les anomalies sont cependant généralement aspécifiques
  • Anomalies évocatrices possibles : pointes ou ondes lentes bi-temporales indépendantes pseudo-périodiques, décharges temporales recrutantes, crises électriques
  • A réaliser systématiquement en cas d'encéphalite limbique avérée avec syndrome confusionnel pour exclure un état de mal non convulsivant
• Biologie :
  • Diagnostic positif : anticorps onconeuraux, typage lymphocytaire
  • Pour le diagnostic différentiel : anticorps anti-TPO / Tg (SREAT ?), FAN et ANCA (Sjögren, lupus érythémateux disséminé), sérologies Lyme / HIV / syphilis, TSH / T3 / T4, glycémie, ionogramme, fonctions rénale et hépatique, hémato-CRP-VS
• PET-scanner au FDG :
  • Cérébral : peu pratiqué, souvent normal → à réserver aux cas de forte suspicion avec IRM normal pour rechercher un hypermétabolisme temporal
  • Corps entier : systématique à la recherche de néoplasie
• CT-scanner thoraco-abdomino-pelvien : systématique à la recherche de néoplasie
• Divers : examens variables à la recherche de néoplasies spécifiques selon l'éventuel anticorps onconeural identifié et/ ou de diagnostics différentiels selon la clinique

Prise en charge thérapeutique - Traitements

Il n'existe pas d'EBM mais un relatif consensus quant à la prise en charge suivante :

• Traitement oncologique rapide et systématique en cas de découverte d'une néoplasie
• Traitement immunologique
  • Corticothérapie (ex : methylprednisolone 1 g/ jour IV durant 3 à 5 jours suivi d'une corticothérapie orale selon schéma dégressif)
  • Immunosuppresseurs ou anticorps monoclonaux (cyclophosphamide, rituximab,…)
  • Meilleure indication théorique des immunoglobulines et plasmaphérèses : présence d'anticorps anti-membranaires (NMDA, VGKC, AMPA)
    • Immunoglobulines IV : 0,4 g/ kg/ jour durant 5 jours – cures mensuelles durant six mois (non remboursées en Belgique dans cette indication)
    • Plasmaphérèses - nombre et fréquence à discuter avec dialyseurs
• Prise en charge symptomatique (anti-épileptiques, traitement psychiatrique,...) et para-médicale (assistante sociale, kinésithérapeute,...)

A noter que tant que les diagnostics différentiels infectieux n'ont pas été formellement écartés (cultures et PCR), il est raisonnable d'instaurer et maintenir un traitement anti-viral et antibiotique empirique quelque soit le degré de suspicion clinique.

Pronostic

Au vu de la rareté de cette pathologie, on ne peut que se borner à des considérations générales :

• Le pronostic propre à la nature et l'état d'avancement de l'éventuel cancer sous-jacent est évidemment déterminant
• Concernant le pronostic propre à l'encéphalite limbique :
  • la réponse thérapeutique est d'autant plus favorable que le traitement est précoce
  • le pronostic des encéphalites limbiques associées à des anticorps anti-membranaires semble meilleur (réversibilité fréquemment décrite sous immunoglobulines ou plasmaphérèses +- traitement oncologique) que celles associées à des anticorps dirigés contre des cibles intra-cellulaires (amélioration très inconstante et généralement médiocre). Le pronostic des encéphalites limbiques séronégatives est intermédiaire.

Auteur(s)

Dr Shanan Khairi, MD