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Neutropénies

Une neutropénie est définie comme une diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) circulant dans le sang sous les normes de référence, habituellement moins de 1500 PNN/ mm³.

Une "neutropénie fébrile" est définie comme une fièvre (considérée ici comme une température > 38,5°C ou > 38°C si objectivée à plusieurs reprises sur 24 heures) survenant dans un contexte de neutropénie sévère ou une agranulocytose.

Définitions

Sous réserve des références propres au laboratoire, on définit arbitrairement :

  • Neutropénie : PNN < 1500/ mm³.
    • Le risque infectieux est alors considéré comme minime.
  • Neutropénie sévère : PNN < 500 ou 700/ mm³.
    • Un risque d'infections sévères menaçant le pronostic vital est alors considéré.
  • Agranulocytose : PNN < 200/ mm³ = disparition quasi-totale des PNN.
    • Elle se traduit généralement par un tableau fébrile d'apparition brutale accompagné d'une dégradation de l'état général et de foyers infectieux volontiers multiples.

Etiologies

  • Neutropénies acquises
    • Iatrogènes (immunologique et/ ou toxique)
      • Cytostatiques (y compris radiations et benzènes), pénicillines et céphalosporines, phénicolés, sulfamides, zidovudine, acyclovir, lévamisole, pyriméthamine, chlorpromazine, phénothiazines, phénytoïne, carbamazépine, propylthiouracil, hydralazine, procaïnamide, quinidine, sels d'or, anti-inflammatoires non stéroïdiens, colchicine, aminopyrine, D-pénicillamine, indométacine,...
        • Anamnèse, possible test de transformation lymphoblastique en présence du médicament suspecté
    • Infectieuses
      • HIV, parvovirus, HZV, HAV, HBV, HCV, rougeole, oreillons, rubéole, influenza, dengue, poliomyélite, entérovirus, fièvre jaune, CMV, leishmaniose, paludisme, typhoïde, brucellose, septicémies à germes gram négatif, mycobactéries, histoplasmose, typhus, fièvre des montagnes rocheuses
        • Neutropénie généralement sans gravité en cas de virose aiguë, signe de gravité en cas de septicémie. Une neutropénie au cours d'une fièvre prolongée inexpliquée doit faire évoquer : HIV, brucellose, tuberculose, typhoïde, leishmaniose, paludisme viscéral évolutif
    • Hémopathies acquises
      • Leucémies aiguës
        • Syndrome tumoral, pancytopénie, myélogramme
      • Métastases
        • Myélogramme, recherche de primitif
      • Aplasies médullaires idiopathiques ou secondaires
        • Pancytopénie, myélogramme ou biopsie ostéo-médullaire
      • Myélodysplasies
        • Myélogramme ou biopsie ostéo-médullaire, cytologie, clonalité
      • Syndrome d'activation macrophagique
        • Thrombopénie, hyponatrémie, hypofibrinémie, hypertriglycéridémie, hémophagocytose, hyperLDH et hyperferritinémie
      • Hyperlymphocytose à grands lymphocytes granuleux
        • Cytologie, clonalité
    • Auto-immunes :
      • Neutropénie auto-immune primitive
        • +++ enfants au cours d'infections modérées, profonde et durable (jusqu'à 3 ans) mais bien tolérée, myélogramme, anticorps antipolynucléaires (75% + dès le 1er examen)
      • Neutropénies auto-immunes secondaires
        • ++ adultes, ++ dans le cadre d'un lupus érythémateux disséminé, d'une polyarthrite rhumatoïde (syndrome de Felty) ou d'un syndrome d'Evans
    • Endocrinopathies
      • Hypo ou hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne, panhypopituitarisme
    • Carences nutritionnelles
      • Vitamine B12, folates, cuivre, états marastiques, anorexie
    • Idiopathique
      • ++ adultes, ++ noirs, aymptomatiques, stable, bilan négatif, acquises ou constitutionnelles, ne nécessite pas de surveillance à long terme
  • Neutropénies constitutionnelles : étiologies très nombreuses, +++ jeunes enfants. Cependant, quelques formes modérées peuvent se rencontrer chez l'adulte :
    • Déficits immuns congénitaux
      • Aplasie thymique (syndrome de Di-George), agammaglobulinémie, lymphopénie et nanisme, neutropénie avec hypergammaglobulinémie IgM
    • Syndrome de Schwachman
      • Neutropénie + insuffisance pancréatique exocrine
    • Maladie de Kostmann
    • Neutropénie cyclique
      • Evolution sinusoïdale du taux des PNN avec effondrement toutes les 3 semaines, infections récurrentes (++ iléite aiguë)
    • Maladie de Chediak-Steinbrinck-Higashi
      • Albinisme oculo-cutané, nystagmus, photophobie, hépato-splénomégalie, thrombopénie.
    • Lympho-histiocytose familiale
      • Tableau d'activation macrophagique
    • Diverses dysgranulopoïèses, anémie de Fanconi, glycogénose Ib, amino-acidopathies, mitochondriopathies, divers syndromes malformatifs
    • Bien qu'elles s'accompagnent habituellement d'une hyperleucocyttose, des neutropénies peuvent se rencontrer dans les anémies  hémolytiques constitutionnelles par hypersplénisme.

Mise au point

En l'absence de points d'appels cliniques pour un foyer infectieux, de signe de gravité ou d'antécédents médicaux particuliers, une neutropénie isolée transitoire bien tolérée, spontanément régressive et sans signification pathologique est fréquente et ne nécessite aucune exploration.

De même, les neutropénies légères à modérées survenant au décours des chimiothérapies sont fréquentes et ne nécessitent qu'un suivi biologique en l'absence d'argument pour une infection.

Dans les autres cas et lorsqu'une étiologie n'est pas évidente, on envisagera la réalisation des bilans suivants :

Bilan de 1ère intention

  • Anamnèse : antécédents (infections dans l'enfance et le passé proche, hépatopathies, médicaments des 6 derniers mois, antécédents familiaux), symptômes
  • Clinique : foyers infectieux, splénomégalie,…
  • Biologie : numération et formule (à répéter 3 x/ semaine durant 3 mois), réticulocytes, bilan hépatique, sérologies (HBV, HCV, HIV, EBV, CMV,…), bilirubine, haptoglobine, LDH, ferritine, folates, vitamine B12, cuivre, électrophorèse des protéines, FAN et ANCA, TSH
  • Hémocultures répétées
  • Examen microscopique des urines
  • Radiographie thoracique

Bilan de 2ème intention

  • Biologie : typage immunologique lymphocytaire, divers selon l'orientation clinique
  • CT-scanner thoracique
  • Echographie cardiaque
  • Ponction ou biopsie ostéo-médullaire, cyto-génétique médullaire
  • Tests in vitro pour évaluer la responsabilité d'un toxique potentiel (valeur discutée)

Score MASCC

Le score MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) a été validé pour identifier les patients à faible risque de complication en cas de survenue d'une neutropénie fébrile dans un contexte cancéreux. Un score total > 21 étant considéré comme marquant un risque faible.

Prise en charge thérapeutique - Traitements

Neutropénies - attitude pratique

De façon générale :

  • Les patients neutropéniques gériatriques ou sous corticothérapie avec une dégradation de l'état général non fébrile ou les patients en hypothermie sont à considérer de la même façon que les neutropénies fébriles.
  • En cas de neutropénie modérée (PNN 1000-1500/ cc) fébrile ou non avec une infection superficielle ou ORL sans signe de gravité, une antibiothérapie empirique per os avec suivi rapproché peut être conduite en ambulatoire.
  • Une fièvre > 39°C ou des monocytes < 100/ mm³ constituent des éléments de gravité indépendant.
  • Une agranulocytose justifie de règle une évaluation aux urgences (à discuter selon le contexte clinique pour les patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde). En cas de neutropénie sévère ou de neutropénie modérée avec des signes de sepsis, un référencement aux urgences sera évalué au cas par cas selon le contexte clinique.
  • En cas d'hospitalisation : isolement (chambre individuelle, masque, blouse, gants) et prise des températures 1 x/ 4 heures jusqu'à avis spécialisé
  • Toute suspicion de foyer à une radiographie thoracique justifie la réalisation d'un CT-scanner thoracique en cas de neutropénie fébrile ou assimilée.

Considérations spécifiques aux patients cancéreux :

  • Une neutropénie isolée (pas de fièvre ni autre signe de sepsis ni foyer infectieux) chez un patient en cours de chimiothérapie ne nécessite généralement qu'un avis spécialisé et une surveillance ambulatoire rapprochée… sauf en cas de neutropénie suite à une chimiothérapie intensive pour hémopathie (risque de neutropénie plus sévère et plus prolongée) qui nécessite de principe un référencement pour avis hématologique en urgence et/ ou une hospitalisation.
  • En cas de neutropénie fébrile ou assimilée : réalisation systématique d'un bilan de 1ère intention et du score MASCC pour établir une antibiothérapie empirique endéans l'heure. Exemple de schémas d'antibiothérapie empirique selon le score MASCC :
    • NB : en cas d'allergie aux penicillines :
      • Allergie non Ig E médiée : se rabattre sur le céfépime ou ceftazidime
      • Allergie Ig E médiée : se rabattre sur l'aztréonam
    • Tumeur solide avec risque faible (traitement minimum 7 jours dont 4 jours consécutifs d'apyrexie et récupération des PNN) :
      • Risque faible + pas de trouble digestif + compliance :
        • Traitement ambulatoire avec suivi spécialisé rapproché : ciprofloxacine 3 x 500 mg/ jour PO + amoxicilline-clavulanate 3 x 875 mg/ jour PO
      • Risque faible mais trouble digestif ou risque d'incompliance :
        • Hospitalisation : ceftriaxone 1 x 2 g IV + amikacine 1 x 20 mg/ kg/ jour
    • Tumeur solide avec risque élevé ou tumeur hématologique (hospitalisation dans tous les cas) :
      • Pas d'hypotension + aspect non septique + hémodynamique stable :
        • Céfépime 3 x 2 g/ jour IV (= maxipime) ou pipéracilline-tazobactam 4 x 4 g/ jour IV
      • Autrement :
        • Idem + amikacine + discuter admission en USI
      • En cas de détérioration : arrêter la β-lactamine au profit de méropénem 3 x 1 g/ jour
      • Si toujours pas d'amélioration : considérer infection virale (CMV, EBV, HSV, RSV, adénovirus, HHV6,…), mycotique (candida, aspergillus, pneumocystis,…) ou parasitaire (toxoplasmose, strongyloïdose,…) et étiologies non infectieuses (fièvre néoplasique, fièvre médicamenteuse, maladie thrombo-embolique,...).

Auteur(s)

Shanan Khairi, MD

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