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Encéphalopathie de Wernicke

L'encéphalopathie de Wernicke (ou syndrome de Wernicke, ou de Gayet-Wernicke) est un syndrome relativement fréquent (prévalence de 0,1 à 0,6%) associant de manière variable une confusion, des troubles oculomoteurs et des troubles de l'équilibre. Elle résulte généralement d'une carence en Thiamine (vitamine B1). Elle se rencontre le plus souvent chez les sujets sévèrement malnutris dans les pays en voie de développement et chez les éthyliques chroniques dans les pays occidentaux.

D'apparition (sub)-aiguë et potentiellement curable aux stades précoces mais susceptible de se compliquer d'un syndrome de Korsakoff définitif en l'absence de prise en charge adéquate, elle est malheureusement sous-diagnostiquée aux stades précoces. Elle est fréquemment associée au béribéri qui relève des mêmes étiologies.

Son taux de mortalité avoisine les 15% (essentiellement dû à des complications septiques et respiratoires en cours d'hospitalisation et la décompensation de pathologies associées) et le coût de la prise en charge sociale des survivants en font un problème majeur de santé publique, largement ignoré par les autorités.

Alors qu'il est encore fréquent que le syndrome de Wernicke soit considéré par des médecins comme une complication exclusive à l'alcoolisme chronique, il est important de rappeler que même dans les pays occidentaux près de 50% des cas ont une origine non éthylique, que, si l'âge moyen de survenue est de 50 ans, il peut se rencontrer tant chez l'enfant que l'adulte et qu'il peut résulter d'autres causes qu'une carence en thiamine.

L'encéphalopathie de Wernicke constitue une urgence médicale.

Eléments de physiopathologie

Loupe.png  Voir l'article détaillé : Thiamine (vitamine B1)
Cycle de Krebs
Voie des pentoses phosphates

Le corps humain est incapable de produire la thiamine et dépend des apports alimentaires. Elle n'est stockée qu'en très faibles quantités par les muscles, le système nerveux et le foie. En l'absence d'apports extérieurs (besoins estimés à 0,5 à 2 mg/ jour), ces réserves s'épuisent en 2 à 3 semaines.

La thiamine est le précurseur de deux formes bio-actives nécessaires au bon déroulement de plusieurs voies métaboliques :

  • La thiamine pyrophosphate (ou diphosphate de thiamine, TPP) intervenant notamment dans :
    • Métabolisme glucidique et production de réserves d'énergie :
      • Cycle de Krebs : le TPP catalyse les décarboxylations oxydatives du pyruvate participant à la production d'acétyl-CoA et de l'alpha-ketoglutarate participant à la formation de succinyl-CoA.
      • Voie des pentoses phosphates : le TPP est également le co-enzyme de la transketolase catalysant la production de fructose-6-phosphate 
    • Dégradation du pyruvate (cf cycle de Krebs) dont l'accumulation conduit à une surproduction de lactates (toxiques pour toutes les cellules, mais en particulier pour les neurones et cellules gliales)
    • La décarboxylation oxydative du pyruvate (cf cycle de Krebs) est également une étape nécessaire à la formation d'acétylcholine (neurotransmetteur) et celle de l'alpha-ketoglutarate à la formation d'acide gamma-aminobutirique (GABA, neurotransmetteur)
  • La thiamine triphosphate dont le rôle est encore mal connu. Elle serait impliquée dans les processus de signalisation cellulaire et de neurotransmission.

Le magnésium est un co-facteur indispensable à l'activité de la TPP.

Une insuffisance en TPP ou ses co-facteurs entraîne donc une souffrance cellulaire (insuffisance énergétique), particulièrement pour le système nerveux et le muscle cardiaque (tissus les plus demandeurs en énergie). Certains auteurs évoquent une possible susceptibilité génétique (anomalies enzymatiques dans les voies sus-mentionnées) individuelle.

Une telle insuffisance peut survenir dans différentes situations (isolées ou combinées) :

  • Apports alimentaires en thiamine insuffisants
  • Défaut de l'absorption intestinale de la thiamine
  • Défaut de phosphorylation de la thiamine en TPP
  • Situations hypermétaboliques et hypercataboliques physiologiques ou pathologiques (surconsommation de TPP)
  • Excrétion urinaire accrue de thiamine
  • La présence de composés neutralisant la thiamine (thiaminases)
  • Hypomagnésémie sévère

Eléments d'anatomo-pathologie

Sur le plan histologique, le syndrome de Wernicke se caractérise par l'association variable de gliose, d'une raréfaction neuronale, de pétéchies hémorragiques et de zones nécrotiques au sein des corps mamillaires, des zones périventriculaires du mésencéphale et du tronc cérébral, du thalamus et de l'hypothalamus.

Encéphalopathie de Wernicke - Histologie - Nécrose hémorragique des corps mamillaires
Encéphalopathie de Wernicke - Histologie - Nécrose péri-aqueducale

Selon l'étiologie, d'autres lésions peuvent être observées (ex pour l'éthylisme chronique : atrophie cérébrale et cérébelleuses, lésions typiques d'un Marchiafa-Bignami, d'une encéphalopathie hépatique,...).

Eléments d'épidémiologie

La prévalence clinique du syndrome de Wernicke est estimée dans les pays développés entre 0,1 et 0,6%.

Les séries autopsiques décrivent quant à elles des lésions typiques de Wernicke-Korsakoff dans 0,4 à 2,8% des autopsies dans la population générale, 12,5% des autopsies des éthyliques chroniques et > 50% des patients dont le décès est attribué à des complications de l'alcoolisme.

La prévalence radiologique (séries IRM) est intermédiaire entre les prévalences cliniques et autopsiques.

Cette disparité entre prévalence clinique et prévalence radiologique ou autopsique suggère que jusqu'à 80% des cas ne seraient pas diagnostiqués... bien qu'il soit possible qu'une partie des cas soit asymptomatique ou pauci-symptomatique.

Les données épidémiologiques dans les pays en voie de développement sont inconnues. La pathologie y est cependant ordinairement considérée comme plus fréquente du fait du haut taux de malnutrition.

Etiologies

  • Dans les pays en voie de développement : la sous-alimentation et la malnutrition en sont considérées comme les causes quasi-exclusives. Les données épidémiologiques sont cependant pauvres.
  • Dans les pays développés :
    • L'alcoolisme chronique en est la cause largement prédominante (présent dans > 50% des cas)
      • mécanismes possibles : ingestats alimentaires fréquemment inadéquats chez les éthyliques, troubles de l'absorption intestinale dus à la toxicité digestive de l'alcool, métabolisme glucidique (consommant la thiamine) augmenté par l'alcool, défaut du métabolisme de la thiamine (insuffisance hépato-cellulaire), incidence accrue des hypomagnésémies et autres pathologies favorisantes
    • Divers (causes rares prises isolément mais totalisant près de 50% des cas dans leur ensemble) :
      • régimes restrictifs ou déséquilibrés, anorexie, grossesse et allaitement, nutrition parentérale sans supplémentation, dénutrition, chirurgie gastro-entérologique, cancers, greffes, dialyses, syndromes d'immunodéficiences acquises, vomissements ou diarrhées persistants, insuffisance hépato-cellulaire, fièvres et situations hypercataboliques ou hypermétaboliques (hyperthyroïdie,...) prolongées, perfusions inadaptées, hypomagnésémies sévères, syndromes polyuriques et diurétiques,...
      • ces étiologies peuvent entraîner un syndrome de Wernicke seules, combinées ou sur un terrain d'alcoolisme chronique favorisant

Clinique

Triade syndromique (rarement présente au complet) :

  • confusion, altération de la conscience. Des troubles de la conscience profonds tels qu'un coma voire une évolution vers un décès sont exceptionnels
  • ataxie ++ de type statique (troubles de l'équilibre et de la marche)
  • troubles oculomoteurs (++ gazed nystagmus, atteinte du nerf III, atteinte du nerf VI,…)

On peut recontrer d'autres signes et symptômes : troubles vestibulaires, hypothermie, tachycardie, hypotension orthostatique, syncopes,...

Dans la majorité des cas, un béribéri est également associé : signes de polyneuropathie aiguë (parésie et hyporéflexie distales d'installation rapide) et/ ou d'insuffisance cardiaque (sub)-aiguë (dyspnée d'effort ou de repos, oedèmes des membres inférieurs,...).

Enfin, il faut traquer les signes des complications aspécifiques (++ sepsis, complications traumatiques sur chutes,...) et d'autres carences alimentaires.

Diagnostics différentiels, pathologies associées et frontières de la pathologie

Lorsque la clinique associe au moins deux signes syndromiques dans un contexte évocateur (éthylisme chronique, régime, malnutrition,...), le diagnostic positif est aisé à établir. Dans les autres cas, le diagnostic différentiel, large, est celui d'une encéphalopathie (avec une attention particulières aux syndromes carentiels et de sevrages), d'un trouble oculomoteur ou d'une ataxie (voir chapitres spécifiques).

Outre les complications générales et propres à l'étiologie, on rencontre fréquemment diverses autres pathologies carentielles d'apparition (sub)-aiguë associées (et, selon les cas, représentant un diagnostic différentiel) au syndrome de Wernicke. Ces pathologies partageant des recouvrements sémiologiques, leur identification est souvent malaisée.

Le cas du béribéri, pouvant être assimilé au même cadre pathologique que le Wernicke, est particulier.

Béribéri

Loupe.png  Voir l'article détaillé : Béribéri

Le béribéri est un syndrome associant à des degrés variables une polyneuropathie sensitivo-motrice et une cardiomyopathie dilatée d'installation (sub)-aiguë.

Il procède exactement des mêmes étiologies et processus physiopathologiques que ceux du Wernicke et se rencontre donc de manière fréquemment associée à ce dernier.

La séparation syndromique du Wernicke et du béribéri est essentiellement due à des raisons historiques et est vectrice d'erreurs médicales. Le clinicien doit les considérer comme une même entité pathologique.

Polyneuropathies aiguës éthylo-(carentielles)

Loupe.png  Voir l'article détaillé : Polyneuropathies éthylo-carentielles

Si l'existence de polyneuropathies aiguës (se caractérisant par l'association variable d'ataxie, de troubles sensitifs et de parésies à prédominance distale... pouvant dans certains cas réaliser une paraplégie flasque mimant un syndrome de la queue de cheval ou du cône médullaire) dans un contexte d'éthylisme chronique est bien documentée, la physiopathogénie fait toujours débat. Il n'est en effet pas clair si ces cas doivent tous être assimilés à des formes de béribéri (carences en thiamine) ou si certains relèvent d'autres carences vitaminiques ou d'une neurotoxicité directe de l'alcool... ou d'une conjonction de ces facteurs. En pratique la prise en charge consiste en un sevrage éthylique et une supplémentation multivitaminique.

Pellagre

La pellagre, résultant d'une carence en acide nicotinique (= nicotinamide = vitamine B3 ou PP), se caractérise par l'association variable de manifestations gastro-entérologiques (anorexie, stomatites, troubles du transit,...), neurologiques (irritabilité, troubles comportementaux, troubles cognitifs, confusion,...) et cutanées (rash érythémateux, lésions hyperkératosiques, zones d'hyperpigmentation). Les manifestations précoces sont souvent peu évocatrices, limitées à des manifestations neuropsychiatriques et/ ou gastro-entérologiques aspécifiques.

Elle peut se présenter seule ou en association avec un syndrome de Wernicke et survient préférentiellement sur un terrain d'alcoolisme chronique et/ ou de malnutrition.

Encéphalopathie de Marchiafava-Bignami

Loupe.png  Voir l'article détaillé : Encéphalopathie de Marchiafava-Bignami

Syndromes de carences en vitamine B12, folates, cuivre

Loupe.png  Voir l'article détaillé : Hypocuprémies acquises

Myopathies éthyliques et/ ou carentielles

Neuropathies optiques éthylo-tabagiques et carentielles

Intoxication alcoolique aiguë et syndrome de sevrage éthylique

Loupe.png  Voir l'article détaillé : Intoxication éthylique (alcoolique) aiguë (ivresse)
Loupe.png  Voir l'article détaillé : Syndrome de sevrage éthylique (alcoolique)
Loupe.png  Voir l'article détaillé : Préparer un sevrage éthylique (alcoolique)

Syndromes de malnutrition protéino-caloriques

Circonstances de découverte, iatrogénicité et prévention

Il est malheureusement fréquent que le syndrome de Wernicke ne soit diagnostiqué que tardivement, à l'occasion d'une confusion persistant en cours d'hospitalisation sans explication. La pose de perfusions glucosées sans supplémentation adéquate est par ailleurs une cause ou facteur favorisant fréquent.

Etant donné que ce syndrome soit fréquent, grave, fréquemment irréversible et facilement évitable par une supplémentation vitaminique, cette dernière devrait être envisagée systématiquement pour :

  • Supplémentation PO (ex : thiamine 300 mg/ jour) au long cours : tout éthylique chronique et patient malnutri, présentant une malabsorption, ayant subi une chirurgie bariatrique,...
  • Supplémentation IV (cf infra : traitements) avant relais entéral :
    • Tout patient éthylique chronique, malnutri ou présentant une malabsorption requérant une perfusion ou une renutrition. A discuter également selon la situation pour certains patients à risque (ex : pathients pris en charge pour un cancer)
    • Tout patient confus ou présentant des troubles de l'équilibre d'apparition (sub)-aiguë sans explication évidente
    • Tout patient hospitalisé étant dans une situation hypermétabolique ou hypercatabolique prolongée (++ patients des soins intensifs)

Politique de santé publique : lutte contre l'alcoolisme, la malnutrition et les régimes inadaptés

Examens complémentaires

Le diagnostic positif du syndrome de Wernicke est exclusivement clinique. La réalisation raisonnée d'examens complémentaires ne se justifie que pour exclure des diagnostics différentiels potentiellement curables, exclure certaines étiologies non éthyliques ou évaluer les répercussions de co-morbidités.

  • Biologie sanguine et analyse d'urines
    • La concentration sérique de thiamine est généralement diminuée (variable selon l'étiologie). Ce dosage n'est cependant pas réalisé en routine clinique (il suppose un prélèvement préalable à toute supplémentation vitaminique, très peu de laboratoires réalisent ce dosage, la thiamine se dégrade facilement imposant des conditions de conservation strictes et une analyse rapide, le traitement ne souffre pas l'attente des résultats, un résultat positif n'exclut pas une autre cause à la clinique, un résultat négatif n'exclut pas formellement un Wernicke [cf éléments de physiopathologie])
    • Elle se justifie systématiquement à l'admission pour participer au diagnostic différentiel (hémato-CRP, ionogramme, fonctions rénale et hépatique, vitamine B12 et folates,...) et à la recherche d'étiologies ou facteurs aggravants (ionogramme, TSH,...).
  • Electro-encéphalogramme (EEG)
    • Il se justifie systématiquement pour exclure un état de mal non convulsivant comme diagnostic différentiel
  • Ponction lombaire (PL) :
    • Aucun intérêt pour le diagnostic positif : peut montrer une hyperprotéinorachie modérée (< 100 mg/dl) aspécifique
    • Vu son caractère semi-invasif, n'est à réaliser qu'en présence de fièvre, de signes méningés ou de clinique atypique pour le diagnostic différentiel
  • Imagerie cérébrale :
    • L'IRM peut participer au diagnostic positif : lésions (hémorragies, nécroses, oedème) bilatérales visibles (sensibilité ≈ 50%, spécificité ≈ 90%) en séquences T1, T2, T2*, FLAIR et DWI (++ hypersignaux T2/ FLAIR régressant en cas de réponse thérapeutique). ++ corps mamillaires, périphérie du troisième ventricule, thalamus et hypothamus.
    • Selon la présentation clinique, le CT-scanner ou IRM peuvent exclure des diagnostics différentiels (ex : hématomes sous-duraux, accidents vasculaires cérébraux, patterns d'encéphalopathies métaboliques diverses,...) ou révéler des lésions caractéristiques de pathologies associées (ex : encéphalopathie hépatique, Marchiafava-Bignami,...)
Encéphalopathie de Wernicke - IRM cérébrale - Diffusion - Hypersignaux bithalamiques

Encéphalopathie de Wernicke - IRM cérébrale - Diffusion - Hypersignaux bithalamiques

Encéphalopathie de Wernicke - IRM cérébrale - FLAIR - Hypersignaux bithalamiques

Encéphalopathie de Wernicke - IRM cérébrale - FLAIR - Hypersignaux bithalamiques

Encéphalopathie de Wernicke - IRM cérébrale - FLAIR - Hypersignal péri-aqueducal

Encéphalopathie de Wernicke - IRM cérébrale - FLAIR - Hypersignal péri-aqueducal

  • Electro-cardiogramme (ECG) et échographie cardiaque :
    • A réaliser systématiquement afin d'exclure une cardiomyopathie dilatée carentielle associée (béri-béri) nécessitant un avis cardiologique
  • Divers selon la présentation clinique ou les résultats des examens précédents

Prise en charge thérapeutique - Traitements

Vu sa relative inocuité, ce traitement est à instaurer à la moindre suspicion diagnostique (notamment devant tout patient éthylique ou malnutri confus ou présentant des troubles de la marche inexpliqués d'apparition aiguë) :

  • Supplémentation vitaminique. Exemple de schéma :
    • Thiamine (B1) 500 à 1500 mg/ jour IV durant 5 jours puis relais PO minimum 3 mois
    • Autres vitamines B (carences associées et diagnostics différentiels)
      • Pyridoxine (B6) 500 mg/ jour IV durant 5 jours. Dose d'entretien < 100 mg/ jour PO (ou cures à hautes doses à intervalles non codifiés).
      • Nicotinamide (B3, PP) 3 x 100 à 200 mg/ jour PO ou 3 x 25 mg /jour IV. Durée non codifiée avant réduction des doses.
      • Cobalamine (B12) 1 mg/ jour IM durant 7 jours (puis 1 x/ semaine durant 1 mois puis 1 x/ mois)
      • Acide folique (B9) 5 mg/ jour PO jusqu'à normalisation des taux sériques puis 1 mg/ jour
  • Réhydratation
  • Correction des facteurs étiologiques/ aggravants, des troubles ioniques (en particulier, corriger toute hypomagnésémie) et métaboliques
  • Prise en charge des manifestations associées et complications le cas échéant
  • En cas de notion d'éthylisme chronique, prévention d'un syndrome de sevrage éthylique

En cas de persistance de séquelles après prise en charge médicale appropriée, on ne peut que proposer des mesures paramédicales variables selon leur sévérité (kinésithérapie d'entretien de la marche, verres prismatiques, encadrement social, placement, prise en charge psychiatrique symptomatique,...).

A noter que :

  • Il existe peu d'evidence quant aux doses et durée des supplémentation. Ainsi seul l'intérêt de doses supérieures à 100 mg/ jour IV durant 3 jours de thiamine a été démontré, le minimum de 500 mg étant celui adopté par consensus dans les recommandations officielles américaines.
  • Il n'y a pas de complication connue de l'administration PO de thiamine aux doses usuelles. Les complications de l'administration de thiamine à hautes doses en IV sont exceptionnelles (réactions anaphylactiques, troubles hémodynamiques, troubles de l'équilibre glycémique).
  • L'administration au long cours de pyridoxine à des doses > 200 mg/ jour PO est susceptible d'induire des polyneuropathies sensitivo-motrices irréversibles. Il est recommandé de ne pas dépasser 100 mg/ jour au long cours, les préparations telles que le befact ne sont donc à utiliser que pour des cures de courtes durées (ex : 3 mois).
  • L'administration de cobalamine est également possible en IV lent ou PO et celle d'acide folique en IV aux mêmes doses mais est moins bien étudiée.
  • Les spécialités disponibles sur les marchés nationaux ne permettent toujours pas une supplémentation adéquate dans toutes les situations. Dans ce cas, demander à la pharmacie hospitalière de faire les préparations magistrales nécessaires IV, IM ou PO.

Pronostic

La supplémentation vitaminique est à débuter le plus précocement possible pour espérer une réversibilité.

La mortalité est ≈ 15% (complications septiques, respiratoires ou béribéri cardiaque associé +++). La persistance de séquelles est la règle même en cas de prise en charge adéquate : en cas d'encéphalopathie → seulement 20% de récupération significative. En cas de récupération, les signes oculaires régressent en quelques heures à jours, l'encéphalopathie et l'ataxie en quelques jours à semaines. Les troubles persistant au-delà de 4 mois (récupération la plus tardive documentée) sont à considérer de règle comme définitif et réalisent généralement un syndrome de Korsakoff.

Auteur(s)

Shanan Khairi, MD

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