Syndromes neurologiques paranéoplasiques

= trouble neurologique survenant du fait d'un néo en l'absence de complications métastatique/ iatrogène/ infectieuse/ métabolique ou carentielle.

Ils précèdent la découverte du cancer dans ~50% des cas, parfois de plusieurs années, et certains tableaux cliniques, bien que peu spécifiques, survenant en l'absence de néo connu doivent le faire rechercher activement par des examens répétés tous les 3 mois durant au moins 2 ans :

biol avec bilan lymphocytaire et Ac onconeuraux, CT-scan abdomino-thoracique, mammo-test, autres exams guidés par la clinique et le type des Ac éventuels
en cas de recherche négative et de présence d'Ac onconeuraux → PET-FDG à discuter
en cas de syndrome cérébelleux associé à la présence d'Ac anti-Yo→ écho gynéco + CT-scan abdomino-pelvien → ne pas hésiter à effectuer une laparatomie exploratrice (cancers ovariens infracm).
Ponction-biopsie de tout ganglion suspect

Dans la plupart des cas, le seul traitement possible réside en celui du cancer sous-jacent et l'évolution est svt rapide et dramatique. Cependant, certains syndromes répondant généralement bien à la corticoth, aux Ig IV ou aux immunosuppresseurs doivent impérativement être identifiés : syndrome de Lambert-Eaton, rétinopathie paranéoplasique, dermatopolymyosite et neuromyotonie.

SYNDROMES RELEVANT D'UN PROCESSUS IMMUNITAIRE ET INFLAMMATOIRE

La possible origine paranéoplasique de ces syndromes est bien étayée par la fréquence des cancers associés et/ou l'association fréquente à un Ac onconeuronal. Il faut cependant noter que svt ces auto-Ac sont peu Se et/ ou peu Sp. Le diag doit donc être évoqué sur un faisceau d'arguments clinico-biologiques et ne peut être raisonnablement affirmé qu'après découverte de la tumeur et élimination des autres DD.

Syndromes	Association à un néo	Néos associés les plus fréquents	Ac onconeuraux associés	Fréquence des Ac (Se)
Encéphalomyélite	85%	CBPC Divers	Anti-Hu/ CV2/ amphiphysine Anti-Ma2/ Anti-VGKC/ anti-NMDA	???
Lambert-Eaton	50-60%	CBPC	Anti-VGCC	>85%
Myasthénie Gravis	10-25%	Thymome	Anti-RAcCh	50-80%
Dégénérescence cérébelleuse	50%	Ovaire, sein, utérus CBPC Hodgkin Divers	Anti-Yo Anti-Hu/ CV2 Anti-Tr / Zic4 Ant-Ma2	50%
Opsomyoclonus de l'enfant	50%	Neuroblastome	Anti-Hu	4%
Opsomyoclonus de l'adulte	20%	Bronchique, sein	Anti-Ri/ Hu	???
Dermatopolymyosite	10-30%	Poumon, utérus, ovaire	-	-
Neuromyotonie	15-30%	Thymome CBPC	Anti-VGKC	???
Neuropathie sensitivo-motrice	10%	Hodgkin Divers	???	???
Neuronopathie sensitive subaiguë	???	CBPC	Anti-Hu	???
Encéphalite limbique	???	CBPC Testicule Thymome Ovaire	Anti-Hu/ CV2/ amphiphysine/ VGKC/ PCA-2/ ANNA-3 AntiMa2/ Yo VGKC/ CV2/ nCMAg Anti-NMDA-R	???

Autres Ac évoqués : anti- ANNA3, PCA-2, mGluR1 (ataxie cérébelleuse), Géphyrine (homme raide), anti-40 kDa (encéphalite limbique), anti-106 kDa (neuropathie sensisitive), Homer3 (Ataxie cérébelleuse), PKCy (dégénérescence cérébelleuse), Sox1 (Lambert-Eaton)

ENCEPHALOMYELITE PARANEOPLASIQUE (= encéphalo-myélo-neuropathie = encéphalomyélite avec neuronopathie sensitive)

= atteintes inflammatoires multifocales du SNC caractérisées par une perte neuronale, des infiltrats inflammatoires périvasculaires, une gliose réactionnelle +- neuronopathie sensitive par atteinte des ganglions rachidiens post (extension possible au nerf périphérique par vasculite nerveuse ou lésions axonales et démyélinisantes inflammatoires) +- atteinte des neurones des plexus myentériques.

Généralement associée à un Small Cell bronchique, mais de nbx néos peuvent en être à l'origine.

Sites préférentiels des lésions : hippocampe, cervelet, rhombencéphale, corne antérieure de la moelle, ganglion rachidien post.

Clinique polymorphe selon les sites atteints :

Atteinte limbique : troubles de la mémoire/ du comportement/ psychiatriques/ du sommeil/ de la vigilance, convulsions, hallucinations (++ olfactives et gustatives)

Atteinte lobaire encéphalique : convulsions, déficits focaux
Troubles cérébelleux
Atteintes du tronc cérébral : diplopie, anesthésie faciale, dysarthrie, troubles de l'audition/ déglutition,…
Atteinte du motoneurone inférieur (prédomine dans 20% des cas, rarement isolée) pouvant mimer une SLA : amyotrophie, fasciculations, faiblesse
Neuronopathie sensitive subaiguë (NSS)
Tableau de neuropathie sensitivo-motrice par combinaison des 2 atteintes précédentes
Syndrome de pseudo-occlusion digestive (10-30% des cas, parfois isolé, de très mauvais pronostic) : parésie/ paralysie du transit avec d+ abdos, V+ et arrêt du transit.
Atteintes dysautonomiques (rares, de mauvais pronostic) : hypoTA orthostatique, arythmies, troubles vaso et sudoro-moteurs, anomalies pupillaires.

Evolution rapide (qq sem/ mois), svt très invalidante, pas d'autre tt qu'étiologique. Des Ig/ corticoth / immunosuppresseurs peuvent améliroer temporairement la clinique.

Examens complémentaires :

PL → LCR habituellement inflammatoire avec lymphocytose, hyperprotéinorachie et parfois un pic oligoclonal IgG
Présence variable d'Ac anti-Hu, anti-CV2, anti-amphiphysine et anti-Ma2
Divers selon le tableau clinique

SYNDROME MYASTHENIQUE DE LAMBERT-EATON (SMLE)

< bloc présynaptique des neurones cholinergiques moteurs et végétatifs périphériques par des Ac dirigés contre des canaux Ca Vdépendants. Paranéoplasique dans 50-60% des cas (85% de Small Cell bronchiques, survient dans ~3% des Small Cell. Autres néos : sein, estomac, colon, vessie, prostate, rein, voies biliaires, lymphomes), le cancer est alors généralement découvert dans les 2 ans (le risque devient très faible après 4 ans). Les cas non paranéoplasiques surviennent généralement dans un contexte de maladies auto-immunes (anémie pernicieuse, dysthyroïdies, Sjögren, myasthénie gravis,…) chez des sujets jeunes (F > H).La clinique et l'électrophysiologie peuvent être masquées par l'association à d'autres syndromes paranéoplasiques (neuropathie périphérique,…), le Lambert-Eaton doit alors être systématiquement traqué puisque potentiellement curable !

Clinique : fatigabilité et déficit moteur généralement progressif prédominant sur la ceinture pelvienne + hypo/aréflexie des MI +- atteinte bulbaire (++ diplopie)/ respiratoire/ végétative (très fréquents : sécheresse buccale, dysgueusie, anhidrose, constipation, impuissance), rarement troubles cérébelleux (dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique associée) ou SIADH. Une amélioration transitoire après un court effort soutenu est très évocatrice.

Examens complémentaires :

EMG : base du diag → réduction de l'amplitude des Potentiels d'Actions Moteurs après stimulation unique + décrément du PAM après stimulation répétitives à basse fréquence 2-5Hz + phénomène de potentialisation (augmentation de > 50% de l'amplitude du PAM après une brève contraction volontaire maximale ou par stimulodétection à haute fréquence 20-50Hz)
Ac anti-VGCC présents dans > 85% des SMLE, leur taux semble lié à la sévérité clinique. En présence de symptômes compatibles avec un syndrome myasthénique, leur Sp avoisine les 99% (2 à 3% des patients avec un CBPC sans clinique myasthénique sont séropositifs. Ces auto-Ac seraient également retrouvés de manière marginale dans des dégénérescences cérébelleuses paranéo).

Traitements

Etiologique
Dérivés des aminopyridines :

o Chlorydrate de guanidine : efficace mais nbx ES

o Le 3,4-diaminopyridine est mieux toléré (5-15mg 3-4x/j PO), effet parfois potentialisé par la pyridostigmine

Corthicoth, azathioprine, électrophorèses, Ig IV

MYASTHENIE GRAVIS

Cf Myasthénie. Associée à un Thymome dans 10-25% des cas, à rechercher systématiquement, toujours à considérer comme malin. Bonne évolution sous traitement med après exérèse de la tumeur = la règle. Surveillance prolongée. Pas d'association significative à d'autre néos.

DEGENERESCENCES CEREBELLEUSES PARANEOPLASIQUES

Peuvent compliquer de très nbx néos, mais les plus fréquents sont les néos bronchiques (++ Small Cell), gynécos (ovaires, utérus, seins) et maladie de Hodgkin. Diag difficile du fait que le Sd précède svt de plusieurs années la déclaration de la néoplasie sous-jacente.

Clinique : 2 types d'évolution :

1^er groupe : survenue d'un syndrome cérébelleux bilatéral statique et cinétique + dysarthrie +- syndrome vertigineux avec N+/V+ (précédant svt le reste de la symptomatologie)/ nystagmus. Installation sur qq h (mode pseudo-vasculaire) à qq mois
2^ème groupe : idem puis extension vers un tableau d'encéphalomyélonévrite

Examens complémentaires :

LCR : lymphocytose modérée et/ou hyperprotéinorachie avec profil oligoclonal (80%)
CT/ IRM : N dans les 1ers mois, possibles atrophie cérébelleuse avec dilatation du 4^ème ventricule sans atteinte du tronc ensuite
Auto-Ac présents dans 50% des cas :

o 1^er groupe : anti-Yo, anti-Tr, anti-CV2, anti-VGCC +++

o 2ème groupe : anti-Hu +++

Diagnostics différentiels à éliminer : tumeurs cérébelleuses et métas leptoméningées, troubles métaboliques et atteintes vasculaires, atrophie cérébelleuse dégénérative à début tardif, infections, iatrogène (5-FU, cytosine arabinoside)

Le pronostic est généralement mauvais. On peut cependant parfois observer une stabilisation clinique, ou très rarement une amélioration, en cas de traitement de la néoplasie sous-jacente +- immunothérapie.

OPSOCLONUS / OPSOMYOCLONUS

Etiologies :

Paranéo, virose, encéphalite, encéphalopathie toxique/ métabolique, trauma crânien, tumeur cérébrale, hydrocéphalie, HH thalamique, SEP.

Chez l'enfant : révèle un neuroblastome dans 2-7% des cas et marque une évolutivité lente
Chez l'adulte : ++ sur rhombencéphalite virale d'évolution généralement spontanément favorable

o Rarement paranéoplasique (bronchique Small Cell ou mammaire ++)

· Dans ce cas il est svt associé à des myoclonies, une ataxie cérébelleuse statique, des vertiges ou une dysarthrie

Clinique

Opsoclonus : mvts oculaires conjugués involontaires, multidirectionnels, ++ déclenchés/ aggravés par la fixation volontaire / les mvts de poursuite.
Association fréquente à des myoclonies

Examens complémentaires

LCR parfois inflammatoire
CT/ IRM sp
Très rare présence d'Ac (++ anti-Ri, anti-Hu)

Traitement :

Etiologique + symptomatique par clonazépam et/ ou propanolol (+- trihexyphénidyle en cas de myoclonies) +- essai par solumédrol / IgG / immunosuppresseurs (pas d'EBM)

DERMATOMYOSITES ET POLYMYOSITES (cf myopathies)

= myopathies acquises inflammatoires

- Polymyosite < immunité cellulaire dirigée contre les myocytes +++

- Dermatomyosite < vasculopathie à médiation humorale +++

Il n'y a aucun caractère clinico-biologique distinctif des formes paranéoplasiques, hormis qu'elles surviennent généralement à > 50 ans. Classique association aux néos mais discutée récemment. Traitement : étiologique, corticoth, imuran,…

NEURONOPATHIE SENSITIVE SUBAIGUE (NSS)

< destruction des neurones sensitifs des ganglions post. C'est la manifestation la plus fréquente du syndrome anti-Hu (dans 75% des cas) associé au Small cell, mais isolée dans seulement 25% des cas.

Clinique :

Installation subaiguë. Touche toutes les modalités sensitives avec une préférence pour les grosses fibres
Asymétrique, distale et douloureuse. Prédominance aux MS ++.
Se traduit surtout par des paresthésies + hypoesthésie + hypo/aréflexie + ataxie aux 4 membres (parfois le tronc et la face) +- mvts pseudo-choréo-athétosiques
Parfois infra-clinique

Examens complémentaires :

Association aux Ac anti-Hu
Electrophysiologie : profil axonal des nerfs sensitifs avec diminution de l'amplitude/ abolition des réponses. Possible atteinte infra-clinique des nerfs moteurs avec un profil axonomyélinique

Evolution : grabatisation et décès rapides et inexorables… (rares formes pauci-symptomatique d'évolution lente).

Traitement symptomatique par carbamazépine/ amitriptyline/ gabapentine

ENCEPHALITES LIMBIQUES PURES PARANEOPLASIQUES

Rares. ++ sur Small Cell bronchique. Cf encéphalites limbiques.

DEGENERESCENCE RETINIENNE = syndrome CAR (cancer associated retinopathy syndrome)

Association à un Small Cell bronchique >>> néo mammaire et gynécos. Précède généralement le néo de qq mois.

→ début unilatéral, atteinte des cônes (photosensibilité, diminution de l'acuité visuelle, troubles de la vision des couleurs, scotome central) et bâtonnets (nyctalopie, scotome périphérique).
FO sp ou montrant une diminution du calibre artériolaire.
Electrorétinogramme démontre atteinte des cônes et bâtonnets
LCR éventuellement inflammatoire
Anapath : perte en photorécepteurs +- infiltration de cellules mononuclées
La présence d'Ac anti-CAR ou anti-recoverine a été rapportée
Possible bonne réponse à la corticoth/ immunosuppresseurs

SYNDROME DE L'HOMME RAIDE (SHR = Stiff Syndrome)

Maladie rare (1/million). Exceptionnellement d'origine paranéoplasique (++ sur néo mammaire >> Hodgkin, néos bronchiques et coliques). Cf Pathologie inflammatoire et auto-immune du SNC.

SYNDROMES NE RELEVANT PAS D'UN PROCESSUS IMMUNOLOGIQUE = COMPLICATIONS NEUROVASCULAIRES

Dues à l'activité procoagulante propre aux néos + sécrétion de procoagulants par les monocytes activés.

AVC ischémiques

o Sur CIVD = microthrombi fibreux multiples dans au moins deux organes → ++ micro-infarctus multiples corticaux s'exprimant par un tableau d'encéphalopathie diffuse +- signes focaux +- crises E.

· ! caractère chronique de la CIVD → aN biologiques inconstantes, à compléter par une recherche de produits de dégradation de la fibrine

· Imagerie aSp

· Survie estimée à qq semaines malgré héparinoth

o Sur endocardite thrombosante non bactérienne = végétations verruqueuses fibrinoplaquettaires de qq mm, ++ sur valves mitrale et Ao.

· → AVC ischémiques dans 50%, ++ infars multiples de grandes tailles secondairement HH, association à des micro-infars dans 25%. S'exprime généralement par des défficits focaux, exceptionnellement par une encéphalopathie.

· Diag par ETO. L'héparinoth ne permet généralement pas de dépasser une survie d'un mois.

o Sur thrombose veineuse cérébrale

· Précoces ++ sur hypercoagulabilité paranéo

· Tardives ++ plurifactorielles (hypercoag, infiltration tumorale, iatrogène)

SYNDROMES DONT LA POSSIBILE ORIGINE PARANEOPLASIQUE EST CONTROVERSEE

Syndromes neuros dont le lien à un néo est suspecté mais n'a pu être formellement démontré.

NEUROPATHIES PERIPHERIQUES NON ASSOCIEES AUX ANTICORPS ONCONEURAUX

Les liens de causalité sont discutés mais on estime que 70% de neuropathies paranéo surviennent en l'absence d'Ac onconeuraux. Dans les cas liés à un lymphome il faut s'assurer qu'il ne s'agit pas d'une simple infiltration tumorale du nerf. Les neuropathies sont fréquentes au décours d'une maladie néoplasique mais l'immense majorité ne seraient pas véritablement para-néoplasiques (associations fortuites, précipitation d'une neuropathie existante, toxiques, médicamenteuses, carentielles, sur vasculites secondaires,…)

Neuropathies sensitivo-motrices :

o Syndrome de Guillain-Barré, rarement associé à des hémopathies malignes (++ Hodgkin)

o Neuropathies sensitivo-motrices / sensitives à rechutes ou subaiguës, généralement démyélinisantes, parfois axonales.

o Neuropathies avec vasculite nerveuse → il y aurait jusqu'à 14% de néos associés (cancer bronchique SC ou lymphome dans 50%). Se présentent sous forme de multinévrite ou de polyneuropathies sub-aiguës. Généralement axonales. Fréquentes hyperprotéinorachie et VS élevée. Associer tt étiologique à corticoïdes +- cyclophosphamide.

o Neuropathies chroniques axonales → taux d'association élevé, sans doute d'étiologie multifactorielle (dénutrition, carences, iatrogène).

Neuropathies dysautonomiques

o ++ pandysautonomies aiguës. Possibles atteintes limitées (aN pupillaires/ hypoTA orthostatique). Certains cas ont été raportés en association à des Ac anti-Hu ou anti-récepteur ganglionnaire de l'acétylcholine

Neuropathies motrices pures

o Description d'atteintes du motoneurone inf au cours de lymphomes, l'association SLA-neuropathies restant discutée.

o Description de neuropathies axonales motrices pures susceptibles de s'améliorer spontanément ou après traitement de la tumeur.

o Exceptionnelles plexopathies du MS décrites en association à la maladie de Hodgkin

NEUROMYOTONIE = syndrome d'Isaacs

= syndrome d'activité musculaire continue associé à des crampes, raideur et hypersudation. Jusqu'à 30 % des patients développeraient une tumeur (++ thymome et Small Cell bronchique, rarement un Hodgkin).

EMG → décharges d'unités motrices sous forme de doublets, de triplets ou de multiplets battant à 5-150Hz.

Biol → 50-70% d'Ac anticanaux K+ voltage dépendant (VGKC = CKVD).

Formes voisines semblant également associées à des tumeurs. Ex : syndrome de Morvan (insomnie, encéphalopathie, syndrome crampe-fasciculation, ondulations musculaires)

Traitement :

Symptomatique par anti-E (++ carbamazépine, phénytoïne > valproate, lamotrigine).
Étiologique
Possible bonne réponse à la corticoth / immunosuppresseurs, tjr à discuter

MYELITE NECROSANTE

Rare, évolution sub-aiguë. ++ atteinte de la moelle dorsale responsable d'une paaraplégie, possibles douleurs inaugurales. Très rares atteintes du tronc cérébral ou de l'encéphale. Mauvais pronostic fonctionnel.

IRM → hypersignal T2 +- prise de contraste au gado.

LCR → hyperprotéinorachie (+- hyperleucocytose)

Lésions caractérisée par une nécrose non/peu inflammatoire de la SB et SG

MYOPATHIE NECROSANTE

Rare → évolution d'un déficit moteur sur un mode sub-aigu vers une atteinte très sévère +- douleurs musculaires.

Biol : CK très élevées

Biopsie musculaire → réaction inflammatoire modérée/ absente avec importante proportion de fibres nécrotiques +- épaississement des capillaires musculaires

Pronostic généralement sombre, mais certains patients répondent aux immunosuppresseurs ou au tt du néo

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