Sclérose en plaques (SEP)

= pathologie inflammatoire caractérisée par l'existence de lésions multiples démyélinisantes et axonales disséminées dans le SNC. ++ pays tempérés/froids, gradient nord-sud, ++ blancs, ++ 15-40 ans (médiane 23 ans, moyenne 30 ans, les formes progressives primaires étant plus tardives), ~2 F > 1 H, ~50/100.000.

Etiopathogénie

Etiologie inconnue, mais :

• les migrants de 1^ère génération conservent la prévalence de SEP de leur pays d'origine alors que les migrants de 2^ème génération acquièrent la prévalence de SEP du pays d'accueil.
• il existe des formes familiales (15% des cas). En outre un jumeau monozygote d'un patient atteint de SEP a 25% de risque de développer une SEP contre 4% entre des frères non jumeaux.

→ intrication probable de facteurs auto-immuns génétiques et environnementaux (infection virale ? Rôle immuno-modulateur de la vit D ?).

Maladie inflammatoire du SNC se caractérisant par une atteinte démyélinisante, une perte axonale et une atrophie cérébrale plus tardive.

Clinique, évolution, pronostic

!!! clinique polymorphe avec fluctuation des atteintes dans le temps et l'espace. L'installation de la SEP est généralement (~ 47-70% des cas) monosymptomatique, le premier signe étant une atteinte motrice dans 40%, une névrite optique dans 30%, des troubles sensitifs dans 20%, et plus rarement une atteinte des nerfs crâniens, cérébelleuse, sphinctériens ou sexuels.

Tableaux cliniques initiaux évocateurs

• Névrite optique rétrobulbaire (NORB) : !!! très évocateur (1^er signe d'une SEP ds 30% et, surtout, >50% des jeunes présentant une névrite optique développent une SEP !). Installation (unilatérale ++) en qq h/qq j (rechercher d'autres diags en priorité si installation sur > 2 sem) d'une baisse d'acuité visuelle (++ scotome [para]-central) avec une d+ périorbitaire d'apparition précoce exacerbée par les mvts oculaires (++ vers le haut). La récupération se fait sur ~2 mois en moyenne. Les déficits visuels persistant à 6 mois sont généralement définitifs (5% des patients conserveront une AV < 4/10).
• Nystagmus pendulaire : très évocateur, rarement initial
• Myélite aiguë → paraparésie aiguë en qq h/j + troubles sensitifs avec un niveau métamérique. Si myélite transverse → paraplégie d'installation rapide.
• Troubles sensitifs : paresthésies des MI, signe de Lhermitte (décharge électrique dans les 4 mbres à la flexion du cou signant une lésion des cordons médullaires cervicaux postérieurs), névralgie du V (! évocateur si < 50 ans),…
• Atteinte du tronc cerébral → ++ diplopie (VI >> III >> IV), ophtalmoplégie internucléaire (! Classique en cours d'évolution mais rarement révélatrice), syndrome vestibulaire, névralgie du V,…
• Atteinte cérébelleuse (rarement révélatrice) : dysmétrie, dysarthrie, ataxie, tremblements intentionnels,…
• Atteinte hémisphérique (rarement révélatrice) → tableaux "pseudo-vasculaires" : hémiparésie/ (aphasie) d'installation rapide
• Troubles sphinctériens (mictions impérieuses)/ sexuels

Clinique en cours d'évolution

• Signes moteurs déficitaires et atteinte pyramidale : 80% des patients présenteront un sd pyramidal. Lors des phases progressives, la constitution d'une paraparésie insidieuse est fréquente, pouvant même être précédée d'une véritable claudication intermittente médullaire
• Troubles cérébelleux : fréquents en cours d'évolution, parfois prédominants. Troubles de la coordination, tremblement cérébelleux (++ d'intention, rarement associé à un tremblement d'attitude/ de repos), ataxie sévère, dysarthrie cérébelleuse (voix scandée, explosive)
• Atteintes du tronc cérébral : seront notées chez ~75% des patients
  • Troubles oculomoteurs (VI >> III >>> IV) : la diplopie est fréquente durant les poussées, parfois paroxystique se répétant de façon intermittente, flou visuel binoculaire, oscilloscopie, flutter oculaire, opsoclonous, opthalmoplégie internucléaire antérieure (parfois bilat !), (troubles du regard vertical, paralysie horizontalee, sd un et demi de Fischer, skew deviation),…
  • Nystagmus : très fréquent, de signification svt mal comprise,… ++ pendullaire uni/ bilat, rarement horizontaux, verticaux ou positionnels
  • Atteinte vestibulaire : ++ instabilité, exceptionnellement vertiges vrai ou surdité
  • Divers : névralgie du V, paralysie faciale de type périphérique (inaugurale dans ~4,8%, survenant dans 10% en cours d'évolution), dysarthrie (cérébelleuse, paralytique, mixte, spastique), exceptionnellement des troubles de la déglutition, troubles olfactifs (seraient fréquents mais font rarement l'objet de plaintes)
• Troubles sensitifs :
  • variés et fréquents, parfois purement subjectifs. Cependant, ils sont plus svt présents aux MI (++ pallesthésie).
  • Le signe de Lhermitte (décharge à la flexion du cou) est peu Sp (toute lésion cervicale postérieure) mais très fqt
  • Douleurs fréquentes (50% neuropathiques, 50% par contractures/ dorsalgies)
• Troubles visuels :
  • NORB +++ fréquente, parfois répétée, parfois infraclinique
  • ! NORB + myélite + IRM cérébrale (infra)-N → NMO ?
  • Uvéite, rare (~1%), parfois infraclinique
• Troubles sphinctériens et génitaux
  • Miction impérieuse (85%) +- incontinence, pollakiurie (82%), incontinence urinaire (63%), dysurie (49%), énurésie (14%),…
  • → risque majoré d'infections urinaires répétées et de complications graves (hydronéphrose et pyélonéphrites répétées, 19%)
  • Incontinence fécale (~29%), constipation (51%)
  • Troubles de l'érection, diminution de la libido, diminution des sécrétions vaginales, insensibilité locale, anorgasmie
• Troubles psychiatriques/ neuropsychologiques
  • Troubles thymiques/ psychiatriques : dépression (25-55%), troubles bipolaires plus fqts (parfois inauguraux !), euphorie,…
  • Troubles cognitifs (40-70%) variés, réalisant un tableau démentiel chez ~10% des patients !
  • Aphasie/ alexie : exceptionnel
• Divers :
  • Phénomènes paroxystiques divers (DD : crises E partielles) : névralgie du V, diplopie, signe de Lhermitte, crises dystoniques (++ spasmes focaux), dysarthrie, ataxie, paresthésies, douleurs, prurit, incontinence urinaire, akinésie, sensations de chaleur,…
  • Crises E (1-8% vs 0,5-1% dans la pop générale) – généralement répondent bien aux antiE ou ne nécessitent pas de tt (bénignes et transitoires ++)
  • Troubles dysautonomiques : hypoTA orthostatique, sueurs, FA paroxystique,…
  • Aggravation/ apparition de troubles variés (++ amblyopie) à l'effort/ élévation de la température corporelle… qq décès ont même été décrits chez des patients après exposition au soleil (bloc de conduction favorisé par la chaleur ?)
  • Fatigue/ asthénie (75-95%) aiguë ou chronique. < ?? troubles de la conduction ?? déconditionnement à l'effort ?? troubles du sommeil ?? cytokines inflammatoires ?? psychogène ??

Ont également été rapportés : hypo/aréflexie (atteinte des cordons post ?), hémiballisme (noyau sous-thalamique)

Au fil du temps les différents types d'atteinte coexistent aboutissant à des handicaps variables dans la vie quotidienne. En outre, les douleurs sont fréquentes et des troubles cognitifs apparaissent dans 50% des cas à 5 ans, voire une démence dans les cas les plus évolués (5%). Presque tous les tableaux cliniques sont possibles dans la SEP… cependant on ne rencontre quasi-jamais de syndrome extrapyramidal ou d'aphasie, et les surdité ou cécité sont exceptionnelles.

Tableaux évolutifs

Formes rémittentes = par poussées-rémissions (~80-90% des présentations initiales)

→ évolution émaillée de poussées (définie comme une apparition/ aggravation rapide de signes neuros durant > 48h et séparése de la précédente poussée de min 1 mois) suivies de rémissions avec ou sans séquelles (rares après les 1ères poussées).

Les poussées sont différencier de : manifestations paroxystiques, troubles liés à la chaleur/ un effort inhabituel, épisode infectieux pouvant majorer des aN (sub)-cliniques. La fatigue, les troubles sphinctériens/ thymiques/ du sommeil/ cognitifs, les douleurs, les crises  E évoluent généralement indépendamment des poussées.

50% de ces patients passeront à une forme secondairement progressive à 10 ans, 70% à 20 ans et jusqu'à 90-95% au cours de leur vie.

Formes secondairement progressives (concerne 70-80% des patients)

Svt définie par une progression du handicap à > 6 mois en dehors de toute poussée. Survient en moyenne après 7 ans d'évolution d'une forme rémittente (à ~39 ans). Peut être émaillée de poussées surajoutées tendant à devenir de plus en plus rares.

Le pronostic est très variable (autonomie conservée à 15 ans dans 25% → handicap et décès précoce), la survie médiane post-diagnostic étant de 25 ans. Les facteurs de mauvais pronostic sont:

• un intervalle court entre les deux premières poussées
• un patient âgé
• une forme progressive d'emblée

Formes progressives primaires et progressives à rechutes (concerne 10-20% des patients)

Le tableau est alors généralement celui d'une atteinte médullaire progressive isolée, plus rarement d'un tableau cérébelleux progressif, en début d'évolution. L'âge moyen de début est ~39 ans. L'IRM cérébrale montre généralement moins de lésions focales et prenant moins le contraste que dans les autres formes, mais une atrophie importante est la règle. Possibles poussées surajoutées.

Pronostic

50% des patients atteignent un DSS 3-4 à ~7,5 ans, un DSS 6 (aide nécessaire pour la marche) à ~15 ans et un DSS 8 (perte totale d'autonomie à la marche) en ~30 ans. Un début précoce/ un long intervalle entre les 2 1ères poussées/ des symptômes initiaux de type NORB ou sensitifs sont corrélés à une évolution plus lente. La survie médiane est ~de 22 ans pour les H et de 28 ans pour les F (vs 37 et 42 ans chez les témoins).

Pas de corrélation démontrée avec le sexe, les vaccinations, les infections intercurrentes.

Un nombre important de lésions à l'IRM initiale et un accroissement important du volume lésionnel / développement d'une atrophie cortico-sous-corticale dans les 5 ans sont des facteurs de mauvais pronostic, indépendamment de la clinique. La présence de lésions à l'IRM médullaire initiale est également un facteur de  mauvais pronostic indépendant.

SEP et grossesse

La fréquence des poussées diminue durant la grossesse (++ 3^ème trimestre) mais rejoint progressivement en post-partum le taux pré-partum. Le pronostic global ne semble pas influencé. Aucune précaution particulière n'est à prendre tant pour la grossesse que pour l'allaitement. Tout traitement immuno-modulateur / immuno-suppresseur doit être arrêté deux mois avant une grossesse.

SEP pédiatrique

1,2-6% des cas débutent à < 16 ans (exceptionnel à < 10 ans, âge le plus précoce décrit = 10 mois). Le sex-ratio prépuberté est de 1/1. Le tableau initial est svt comparable à celui des adultes mais parfois il peut mimer l'évolution d'une ADEM ou d'une maladie de Schilder. L'évolution semble plus lente que chez l'adulte.

Examens complémentaires

Ponction lombaire

→ recherche d'une inflammation : pic oligoclonal IG (Se 92-95%) avec bandes très supérieures à celles du sérum + augmentation de l'index IgG (Se 70-88%). Peu Sp (infections, autres pathos auto-immunes, certains syndromes paranéo). Lymphocytes augmentés mais < 50/mm³, rarement qq PNN. Un pic monoclonal est moins évocateur et suggère une hémopathie. La protéinorachie est habituellement normale ou discrètement augmentée. Une protéinorachie très augmentée doit faire discuter un autre diagnostic.

→ + cultures, séros et PCR selon contexte pour DD.

! Non indispensable si critères diags de McDonald remplis sur base clinique et IRM ! De nombreux centres spécialisés ne l'utilise plus pour le diagnostic positif. Utilité néanmoins pour le DD.

IRM cérébrale +- médullaire

Les lésions démyélinisantes apparaissent hypersignal en T2/ FLAIR (! aSp, DD : collagénoses, granulomatoses, lésions vasculaires,…). Les lésions axonales / très œdémateuses apparaissent hyposignal en T1. L'IRM médullaire est nécessaire si : syndrome médullaire ou si l'IRM cérébrale ne montre pas de lésion / montre des lésions équivoques.

Les lésions de > 6 mm (mais ne dépassant pas 2 étages vertébraux et typiquement latérales lorsqu'elles sont médullaires, sans augmentation du calibre médullaire) périventriculaires/ sous-tentorielles/ médullaires/ du corps calleux sont les plus évocatrices. Les lésions de la jonction SB/SG sont fréquentes. Possible atrophie cérébrale/médullaire dans les formes évoluées. On peut distinguer les lésions anciennes et récentes en IRM T1 + gadolinium (prises de gado = caractère inflammatoire, récent). ! En cas de corticoth (suppression de la prise de gado), l'IRM doit être réalisée min 1 mois post tt.

L'IRM (avec séquences STIR) des nerfs optiques peut aider au DD entre NORB et névrite ischémique.

Divers selon contexte - diagnostic différentiel et recherche de maladies associées

• Biol systématique (absence d'inflammation périph, FAN, ANCA, sérologies selon contexte).
• Examen ophtalmo + FO + ACE + angio rétinienne + PCR virus neurotropes dans LCR < si NORB
  • FO systématique → ! Svt (~66%) N en début d'évolution d'une NORB ! Possible flou du bord nasal/ hyperhémie de la papille.
  • Dyschromatopsie vert-rouge précoce fréquente.
  • Participe au DD (! rechercher systématiquement un syndrome sec par un test de Schirmer)
  • Recherche génétique d'une maladie de Leber si NORB bilat
• PEV / PES en cas de discordance clinico-radiologique
• EMG + dosage B12 + sérologie HTLV 1 < si paraparésie progressive
• Echo pelvienne + Ac onconeuronaux + bilan génétique + Ac antigliadine et anti-endomysium < si ataxie progressive
• Schirmer + biopsie glandes salivaires + angiographie cérébrale + écho pelvienne + Ac onconeuronaux + séros borrélia/ brucellose/ syphilis/ HIV < si atteintes multifocales
• Potentiels évoqués + PCR virus neurotropes dans LCR + ACE + anticorps anti-NMO < si myélite isolée
• Biopsie cérébrale < exceptionnellement < bilan non satisfaisant – doute quant à une autre étiologie curable

Diagnostic

Critères de Mac Donald

Nombre de poussées	Signes de localisation clinique	Autres critères nécessaires
> 2	> 2	Aucun
> 2	1	Dissémination IRM dans l'espace (= 3 critères de Barkhof) OU LCR + (bandes oligoclonales OU élévation de l'index IgG) AVEC > 2 lésions suggestives à l'IRM
1	> 2	Dissémination IRM dans le temps (= prise de gado sur une IRM réalisée à 3 mois de distance du début de la poussée ou nouvelle lésion en T2 sur une IRM à 3 mois de distance de la précédente)
1	1	Dissémination IRM dans l'espace (3 critères de Barkhof) OU LCR + AVEC > 2 lésions suggestives à l'IRM ET Dissémination IRM dans le temps (cf supra)
0 (progression primaire)	1	LCR + ET Dissémination dans l'espace (> 9 lésions T2 sur l'IRM cérébrale OU 2 lésions sur l'IRM médullaire OU 1 lésion médullaire et 4-8 lésions cérébrales à l'IRM OU PEV + et 4-8 lésions cérébrales à l'IRM OU PEV + et 1 lésion médullaire et moins de 4 lésions cérébrales à l'IRM ET Dissémination IRM dans le temps (cf supra) OU progression clinique sur > 1 an

Critères (radiologiques de dissémination dans l'espace) de Barkhof

3 critères sur 4 sont nécessaires pour définir une dissémination dans l'espace sur base de l'IRM :

• 1 lésion prenant le gadolinium ou 9 lésions en T2 (les lésions en T2 doivent faire > 3 mm de diamètre, 1 lésion médullaire peut remplacer 1 lésion cérébrale)
• Au moins 1 lésion infratentorielle
• Au moins 1 lésion juxtacorticale
• Au moins 3 lésions périventriculaires

Le problème du diagnostic de SEP devant un épisode clinique isolé

Lorsque le LCR est évocateur et que l'IRM montre plusieurs lésions suggestives, le risque qu'il s'agisse d'une SEP est très élevé même en l'absence de critères permettant d'affirmer une dissémination dans le temps. Le DD se pose surtout alors avec les névrites optiques idiopathiques, les myélites idiopathiques et les ADEM.

• Les atteintes médullaires sévères avec lésions s'étendant à > 2 segments vertébraux ou les myélites transverses sont peu suscepptibles d'évoluer vers une SEP
• Les ADEM sont typiquement post-infectieuses/ vaccinations et atteignent svt des sujets plus jeunes. A l'IRM les ADEM montrent des lésions svt plus symétriques, prenant le contraste et régressant au moins partiellement après corticoth. Il est cependant fqt qu'un épisode diagnostiqué comme ADEM se révèle par la suite être une SEP

Formes "frontières" ?

Paraplégies progressives

= Démyélinisation médullaire progressive isolée sans aucun autre signe. Forme de SEP progressive ?

Formes pseudo-tumorales, formes à larges plaques, maladie de Marburg, sclérose myélinoclastique de Schilder, sclérose concentrique de Balo

Certains patients présentent des tableaux de début aigu/ rapidement progressif avec des lésions cérébrales disséminées d'allure tumorale. Dans certains cas, l'évolution a été fatale. L'assimilation de ces formes à la SEP est toujours discutée.

Neuromyélite optique

Cf "NMO". Longtemps considérée comme une forme particulière de SEP, il semble qu'il s'agisse d'une entité indépendante, au pronostic nettement plus péjoratif.

Syndrome clinique isolé compatible avec une SEP (CIS)

= survenue isolée d'un épisode neurologique (partiellement) résolutif compatible avec une SEP mais ne remplissant pas les critères diag de Mac Donald. Sont particulièrement à considérer :

• NORB +++
• Diplopie
• Tableau de myélite
• Troubles cérébelleux

L'évolution vers une SEP à 20 ans est considérée ≈ 60% en cas de lésions IRM et de ≈ 20% en cas d'IRM normale (sauf dans les NORB où le risque est plus élevé).

Attitude face à un CIS :

• Eliminer les DD
• Evaluation : IRM avec T2 et T1 (injection gado si lésions visualisées) :
  • Critères de Mc Donald remplis → SEP
  • Mise en évidence de lésions compatibles avec des lésions démyélinisantes sans autre explications (toxiques, iatrogènes, autre patho) → Tt par interféron / gatiramer
  • Absence de lésion compatible avec une lésion démyélinisante → Répéter l'IRM à 3-6 mois :
    • Mise en évidence de lésions compatibles avec des lésions démyélinisantes sans autre explications (toxiques, iatrogènes, autre patho) → Tt par interféron / glatiramer
    • Absence de lésion compatible avec une lésion démyélinisante → STOP (pas de traitement, pas d'IRM de contrôle en dehors d'un autre événement clinique suggestif)

Syndrome radiologique isolé compatible avec une SEP (RIS)

= incidentalome = présentation radiologique très évocatrice de SEP sans symptôme en rapport. Critères :

• Lésions de la SB à l'IRM : focales ovoïdes homogènes circonscrites remplissant les critères de Barkhof
• Absence de notion de troubles neuros transitoires
• Exclusion de causes toxiques / iatrogènes ou d'une autre patho susceptible d'expliquer les aN IRM

Le risque de développer une SEP est indéterminé. Un suivi radiologique ou un traitement ne sont pas recommandés → réévaluation ssi survenue d'un épisode clinique compatible avec une SEP.

Diagnostic différentiel

L'anamnèse, l'examen, le LCR, l'IRM et la biol doivent permettre d'éliminer :

• Des pathologies infectieuses : rhombencéphalites et myélites virales, tétraparésie spastique tropicale à HTLV-1, maladie de Lyme, SIDA, brucellose, listériose, tuberculose, syphilis,…
• Des pathologies inflammatoires dans le cadre de : sarcoïdose, Behçet, LED, Sjögren (! Parfois quasi indiscernable avec une SEP → rechercher systématiquement un syndrome sec !), PAN,…
• Des pathologies héréditaires ou dégénératives : atrophie optique de Leber, atrophies cérébelleuses
• Des pathologies vasculaires : angiome médullaire, CADASIL
• Des pathologies tumorales : méningiomes médullaires
• Divers : Chiari, cervicarthrose,…

Traitements

Symptomatique

• Rééducation
  • En chronique ou lors d'une poussée. Evaluer l'opportunité de programmes récurrents de 1-3 mois. Buts : autonomie de la marche, verticalisation, équilibre, prévenir et tter spasticité/ troubles vésicosphinctériens, escarres, ergothérapie
  • Eviter si possible le travail contre résistance (renforce la spasticité)
• Spasticité (! préserver un certain tonus pour la marche)
  • Rééducation, cryoth, éliminer les irritations (escarres, infections, constipation,…)
  • Antispastiques PO : baclofène (commencer à 5-15mg jusqu'à max 120 mg/j, ES digestifs ++, le plus efficace), dandrolène (surveiller la fonction hépatique), valium, gabapentine, tizanidine,… à instaurer de façon progressive
  • Baclofène intrathécal
  • Indications : possibilités de marche + spasticité rebelle, grabataires mais spasticité handicapante (contractures, difficultés de mobili)
  • Test de différentes doses avec réservoir provisoire → MEP pompe
  • Débuter à 25 µg/j jusqu'à dose efficace (max 500 µg/j)
  • Injections de toxine botulinique en cas de spasticité sévère localisée à peu de muscles → effet 12-16 sem
  • Neurotomie,… dans les cas les plus avancés
• Douleur
  • Douleurs ostéo-articulaires → kiné, rééducation
  • Douleurs neurogènes → antiE (gabapentine,  1,2-3,6g/j), carbamazépine, clonazépam, valproate) si d+ paroxystiques (++ névralgie du V/ Lhermitte) ou dysesthésies, tricyclique (clomipramine, amitriptyline 25-150 mg/j) et tramadol retard (150-200 mg/12h) si d+ continues, morphine PO peu efficace à réserver aux cas résistants.
  • Douleurs associées à des spasmes toniques → antiE (clonazépam)/ antispastiques
  • Douleurs iatrogènes (PL, perfs d'interférons,…) → crèmes locales anesthésiques (Emla)
• Troubles vésico-sphinctériens et sexuels après bilan neuro-uro
  • Hyperréflexie du détrusor avec mictions impérieuses/ incontinence → restriction hydrique, oxybutinine 5-30mg/j, toltérodine 2mg/12h +- autosondages si persistance d'un résidu
  • Enurésie → 1-désamino-8-vasopressine spray nasal au soir
  • Hypocontractilité vésicale et dyssynergie vésicosphinctérienne avec rétention → horaire mictionnel rigoureux, antispastiques (baclofène, tizanidine) et α-bloquants. Si rétention chronique → auto-sondages
  • Constipation → mucilages, lactulose, paraffine suppos
  • Troubles érectiles → sildénafil, tadalafil, vardénafil (bilan cardio auparavant !) / vibrateurs, vacuums / injections intracaverneuses de PgE
  • Sécheresse vaginale → lubrifiants
• Fatigue
  • A prévenir par de l'exercice régulier avec fractionnement des efforts et rééducation. Hygiène de vie. Support psychologique.
  • SN après avoir éliminé les autres causes de fatigue chronique : amantadine 2x 100mg/j (matin et midi) 3 sem/4 (réduire les échappements thérapeutiques), methylphenidate 2-3x20mg/j, fluoxétine ou autre SSRI,…
• Tremblement
  • D'attitude → β-bloquants, primidone
  • Cérébelleux → réponse médiocre mais essayer isoniazide (0,8-1,2g/j), clonazépam, β-bloquants, primidone, gluthimide, buspirone,…
• Troubles thymiques et cognitifs
  • Psychoth, SSRI, (benzos)
  • En cas de rire spasmodique → amitriptyline 25-50mg, fluvoxamine 100mg au soir, fluoxétine, l-dopa
  • Troubles mnésiques → groupes de soutien, programmes d'entraînement mnésique (pas d'EBM). Les vrai Sd démentiels sont rares (< 5%)

Des poussées

Indication : poussée avec un déficit objectif invalidant (visuel, moteur, cérébelleux) / sensitives avec douleurs importantes. Les poussées sensitives légères à modérées ne sont habituellement pas traitées. EBM : efficacité similaire des corticos IV / PO ou ACTH (sauf pour névrites optiques où la corticoth IV donne de meilleurs résultats que PO).

• Corticoth :
  • IV : 0,5-1g/j à perfuser en 2-3h durant 3-7j avec régime pauvre en sel et glucides
  • PO : alternative acceptable hors névrites optiques si hospit refusée / impossible. Ex de schéma : 48 mg/j 7j > 24 mg/j 7j > 12 mg/j 7j
• ACTH : 80 mg/j IM/SC durant 7j puis 40 mg/j 3j puis 20 mg/j 3j – pour patients avec CI aux corticos / préférant tt au domicile
• Plasmaphérèses – pour poussées sévères non améliorées par corticos

Bilan précure : iono, ECG, numération-formule-CRP, EMU, RX throrax. Prévention gastrique, surveiller glycémies.

→ La survenue de poussée doit également faire envisager une modification du tt de fond en consult

Les traitements de fond disponibles

NB : tous les tts immunomodulateurs/ suppresseurs doivent être interrompus en cas d'infection sévère et deux mois avant une grossesse. De règle, être aggressif pour les patients jeunes en début d'évolution d'une forme rémittente. Attitude plus conservative pour les patients > 50 ans / SEP avancée / formes progressives. Toujours mettre en balance le bénéfice discutable de ces tts aux risques iatrogènes.

Interférons β : Avonex/ Rebif (1a), Bétaféron/ Extavia (1b)

Indiqués certainement dans les formes rémittentes le plus précocément possible : diminue le nbre de poussées et le déficit fonctionnel cumulé à moyen terme (rien de démontré sur le long terme). L'efficacité est plus discutable dans les formes progressives, elle semble cependant être significative lorsque le tt est instauré précocément pour les formes ayant un fort caractère inflammatoire (persistance de poussées, évolutivité inflammatoire IRM).

ES : sd pseudo-grippal (persistant au long cours dans 4%, tt par AINS), réaction all/ exceptionnelles nécroses au site d'injection pour les SC, troubles thymiques mineurs,… Elévation fréquente des enzymes hépatiques mais toxicité majeure/ clinique rare mais éviter les autres drogues hépatotoxiques et l'alcool. Douteux : anémie, leucopénie, PNP.

Biol (hémato-CRP-iono-fonctions rénales et hépatiques-TSH) 1x/mois durant les 6 premiers mois. Diminuer les doses de 50% si cytolyse hépatique persistante > 3x N ou leucopénie sans autre cause.

Acétate de glatiramère : copaxone

Aussi efficace que les interférons β sur les formes rémittentes. Très bonne tolérance (ES : hypersensibilité immédiate d'évolution toujours bénigne, désensibilisation possible), pas de monitoring nécessaire.

Dimethyl fumarate

Aussi efficace que le glatiramère sur les formes rémittentes. ES : flushs et troubles gastro-intestinaux mineurs. Lymphopénie possible → Hémato 1x endéans les 6 mois puis 1x/an.

Teriflunomide

Semble aussi efficace que les interférons et le glatiramère mais moins connu.

Très hépatotoxique → CI absolue = patho hépatique connue, éthylisme. Monitoring par transaminases et bili 1x/mois durant 6 mois puis 1x/an. Autre ES = alopécie

Très tératogène → à éviter chez les femmes en âge de procréer. Tant les hommes que les femmes désirant procréer doivent arrêter le tt et prendre du charbon activé / cholestyramine durant 11j pour accélérer l'élimination, la grossesse restant contre-indiquée tant que la [teriflunomide] > 0,02 mg/l.

Cyclophosphamide : endoxan

Tts par cures contestés. Réservé pour les formes résistantes, inefficacité pour les formes primaires progressives. Principaux ES : cystites hémorragiques, N+/V+, infections, alopécie, hypogonadisme, fibrose pulmonaire, néo de la vessie (!), tératogène et CI durant l'allaittement. Biol et EMU à chaque tt.

Natalizumab : tysabri

Ac monoclonal démontré efficace pour les formes rémittentes. Mais : coût faramineux pour un bénéfice à long terme hypothétique, ES rares mais dramatiques (LEMP !) et peu de recul → à réserver aux formes résistantes à tout autre tt et très actives.

Mitoxantrone

Semble efficace… également approuvé pour les formes progressives… mais… ES : cardiotoxique !!!, qq cas de leucémies aiguës, aménorrhée, leucopénies transitoires,… → bilan cardio précure puis 1x/6 mois, réservé aux formes très sévères avec aggravation rapide du handicap/ poussées avec séquelles rapprochées avec composante inflammatoire confirmée par l'IRM et résistantes aux autres tt. Dernières données remettent en question son efficacité et suggèrent un taux de complications sévères plus important qu'attendu…

Azathioprine : azathioprine, imuran

Semble avoir une efficacité pour les formes rémittentes. Trop peu d'études récentes cependant… Dose d'entretien habituelle : 1-3 mg/kg. Nbx ES, bien qu'il soit le mieux toléré des immunosuppresseurs : risque significatif de cancers après 10 ans de tt (→ durée max !), intolérance digestive, leuco/lymphopénie (biol 1x/sem durant 1 mois puis 1x/mois !), thrombopénie, hépatites cholestatiques réversibles à  l'arrêt. Prévoir une congélation de sperme et une contraception !

Méthotrexate : ledertrexate

Quelques études encourageantes dans les formes progressives. Bonne tolérance mais risque de cirrhose et pneumopathies interstitielles si tt au long cours.

Cladribine

Démonstration d'un effet sur les lésions radiologiques des formes progressives, pas sur l'évolution clinique. Coût faramineux. Pas encore assez d'évidence pour les formes rémittentes. A proposer à visée compassionnelle pour les formes progressives primaires ?

Laquinimod

Peu d'EBM. Semble discrètement efficace sur les formes rémitentes.

Daclizumab, rituximab

Ac monoclonaux. Pas encore assez d'evidence.

Corticoth, électrophorèses et cures d'Ig

Pas d'evidence. Utilisation fréquente en pratique cependant de bolus mensuels de cortico dans des formes résistantes/ progressives.

Greffes de cellules souches hématopoïétiques et irradiation lymphoïde totale

Ont été démontrées efficaces, prometteur. Mais nbx ES, tt lourd, compromet mise en route d'autres tt, peu de recul,… → pas recommandé actuellement, du domaine d'études…

Fingolimod (Gilenya)

Utilisé dans les formes rémittentes, décès sur troubles CV et… qq cas inexpliqués. Si utilisé, bilan précure = hémato + fonction hépatique, sérologie VZV, ECG, examen ophtalmo + dermato (lésions précancéreuses ?). Vaccination VZV 1 mois avant si sérologie négative. 1^ère dose sous monito durant 6h avec ECG à la fin. Durant tt : monitoring infectio et hépatique, examen ophtalmo 1x/3 mois.

CI = infar/ AVC/ angor instable/ insuffisance cardiaque les 6 mois précédents, BAV 2 ou 3, maladie du sinus, QT long, tt par antiarythmique. NB : pas de donnée concernant le diabète…

Schémas de traitement de fond selon la forme clinique

But = diminuer le nombre de poussées, ralentir l'évolution et limiter le déficit cumulé à long terme.

Formes rémittentes

Démonstration EBM de leur efficacité, principalement en début d'évolution (prédominance des lésion inflammatoires sur les lésions dégénératives) → de principe, commencer aggressivement et le plus précocément possible. Exemple de schéma, à adapter selon profil du patient :

• Tts de 1^ère ligne :
  • Acetate de glatiramere 20 mg/j SC
  • Avonex 30 microg 1x/sem IM
• Tts de 2^ème ligne :
  • Betaferon 0,25mg SC 1x/2j
  • Rebif 22-44 microg SC 3x/sem
  • Fumarate
  • Teriflunomide
• Tts de 3^ème ligne pour les formes résistantes et hautement actives (ES ++)
  • Rajouter des bolus mensuels de solumedrol 1g IV
  • Combinaison bolus mensuels de solumedrol 1g IV + suivi le même jour de cyclophosphamide 800mg/m² IV en 30 min puis adapter le cyclo selon :
    • ! Faire un hémato à 10-12j → adaptation de la dose suivante : augmenter de 200 mg/m² (100 mg/m² si dose de 1400 mg/m² déjà atteinte) jusqu'à ce que les GB soient entre 1500-2000/mm³. Dose maximale de 1600 mg/m². Diminuer de 100/200 mg/m² si GB < 1500/mm³.
    • ! Faire un hémato pré-tt : dose programmée si GB > 4000/mm³, 75% de la dose si GB entre 3000-4000/mm³, 50% si entre 2000-3000/mm³, pas de tt si GB < 2000/mm³
    • Fréquence des cures : 1x/mois durant 1 an > 1x/6 sem durant 1 an > 1x/2 mois durant 1 an > 1x/3 mois durant 1 ans > stop !)
    • Administration concommitante d'un anti-émétique.
  • Shift vers monoth Fingolimod  (! 1^ère cure sous monito < risque de bradycardie sévère) ! série de décès inexpliqués – déconseillé par certains experts !
  • Shift vers monoth natalizumab 300 mg IV toutes les 4 sem ! risque de LEMP – peu de recul quant aux risques ! A réserver aux SEP agressives.
• En cas d'échec de tous les autres tts et d'évolution rapide : envisager mitoxantrone 4-12 mg/m² IV 1x/3 mois (dose max cumulée de 140 mg/m²) ?, relais par immunomodulateur

Formes secondairement progressives

Peu d'EBM, bénéfice discret démontré → selon situation, évolution et ES :

• Cures mensuelles de solumedrol 1g IV
  • +- cures mensuelles de cyclophosphamide
• Methotrexate PO / SC 7,5-20mg/sem. Eventuellement combiné à des cures mensuelles de solumédrol
• Envisager l'adjonction/ le maintien d'un interféron en cas de persistance de poussées surajoutées / (d'une dégradation clinique rapide)

Formes progressives primaires

! Aucune recommandations EBM ! Pas de démonstration d'un bénéfice → à ne proposer qu'au cas par cas, prudence particulière quant aux CI et ES ! Sont parfois recommandés sur base purement empirique – dans le cadre d'essais ou à visée purement compassionnelle :

• Cures mensuelles de solumedrol 1g IV
• Methotrexate PO / SC 7,5-20mg/sem. Eventuellement combiné à des cures mensuelles de solumédrol
• Cladribine ?
• Mitoxantrone ?

Suivi et évaluation de la réponse thérapeutique

Suivi essentiellement clinique assuré par les médecin traitant, neurologue et médecine physique +- psy et paramédicaux. Rôle central de la médecine physique et réadaptation et des paramédicaux (ajustements réguliers d'un projet de rééducation).

En cas de "mauvaise réponse clinique" : bilan IRM cérébrale + médullaire pour nouveau base-line avant éventuel shift thérapeutique. Pas d'EBM ni consensus quant à la définition d'une "mauvaise réponse clinique".

En cas de stabilité clinique sous tt : pas d'EBM, pas de consensus. Certains recommandent un bilan radiologique annuel (IRM cérébrale +- médullaire selon les auteurs) et un shift thérapeutique en cas de signes radiologiques isolés d'activité sans aucune EBM pour appuyer cette démarche (+ risque de fibrose systémique néphrogénique sur expositions répétées au gado, ++ si IR). D'autres recommandent un suivi purement clinique à des fréquences variables.