Porphyries

= maladies métaboliques caractérisées par une augmentation de la production de porphyrines due à des déficits enzymatiques héréditaires portant sur la synthèse de l'hème.

Classifications

On les classe selon le mode de transmission/ le siège du déficit (érythropoïétique/ hépatique/ mixte)/ leur évolution (aiguë/ chronique)/ la clinique (présence ou absence de signes cutanés/ hépatiques).

La photo-sensibilisation

Explique les manifestations cutanées très fréquentes. Porphyrines = pigments dont la structure leur confère une grande capacité d'absorption d'énergie lumineuse. Le retour d'une porphyrine excitée à son état de base peut s'accompagner :

• D'un rayonnement de phosphorescence/ fluorescence
• D'une émission d'énergie thermique
• D'un transfert d'énergie sur d'autres molécules (réaction photochimique secondaire)

→  capacité d'induire des lésions cellulaires directement ou secondairement.

En outre, l'accumulation sous-cutanée de porphyrines peut activer la voie classique du complément (→ libération d'anaphylotoxines et de médiateurs inflammatoires)

Génétique

Transmission généralement autosomique dominante (sauf porphyrie érythropoïétique congénitale et porphyrie avec déficit en AAL déhydratase) avec pénétrance incomplète. La plupart des mutations sont connues, ce qui permet un diag (mesure d'activité enzymatique ou analyse d'ADN) et une enquête familiale.

Porphyrie cutanée tardive (PCT)

La plus fréquente (de 1/1000 à 1/25000). Déficit en uroporphyrinogène décarboxylase, site hépatique. Il existe une forme familiale (20% des cas) et une sporadique (80% des cas, mutations de novo), > 10 mutations identifiées.

Le fer représente le facteur toxique principal (sidérose hépatique quasi constante). L'association d'une PCT avec une mutation de l'hémochromatose est rare. Rôle potentialisateur, son déficit est protecteur.

La consommation d'alcool est un mode de révélation fréquent (inhibition de la ferrochélatase et de l'AAL déaminase, augmentation de l'apport de fer et réduction de l'érythropoïèse). Autres facteurs déclenchants : œstrogènes (++ à forte dose dans les tts de néos), hydrocarbures chlorés, anti-épileptiques, sulfamides,…

Rôle potentialisateur de l'infection par HCV (~25% dans les formes sporadiques, ~10% dans les formes familiales). Rôle contesté de l'HBV et HIV. Possible corrélation à des syndromes para-néoplasiques (+ rôle de la Chth ?).

Clinique

• H = F, mais plus précoce chez les F, évolution par poussées
• Signes dermatologiques constants :
  • Zones découvertes : prurit, lésions vésiculo-bulleuses évoluant lentement vers des lésions croûteuses puis cicatrices, hypertrichose temporale et malaire, ++ au printemps/été
  • Lésions clérodermiformes tardives (plaques achromiques/ pigmentées, rarement inflammatoires/ calcifiées)
• Signes systémiques possibles :
  • Digestifs : hépatomégalie, divers
  • Endocriniens : troubles de la glycorégulation fréquents, rare diabète
  • Neuropsychiques : irritabilité
  • Neuros : neuropathie périphérique axonale fréquente
  • Associations possibles : LED, Sjögren, cancers (10-50% : hépatocarcinome, leucémies, lymphomes, syndromes myéloprolifératifs, Hodgkin, myélome,…)

Examens complémentaires

• Biologie : sidérémie et ferritine augmentée, polyglobulinémie, cryoglobulinémie possible
• Urines : porphyrines augmentées avec uroporphyrines/ coproporphyrines > 3
• Selles : prédominance de la forme  isocoproporphyrine
• Biopsie : bulle sous-épidermique de contenu acellulaire, infiltrat cellulaire modéré dans le derme sous-jacent, dépôts réactionnels d'Ig et de complément dermoépidermiques et périvasculaires à l'immunofluorescence directe
• Analyse ADN

Diagnostic différentiel

• Porphyrie variegata (d+ abdos fqtes, rapport uroporphyrines/ coproporphyrines différent),
• Dermatose bulleuse des hémodyalisés (pseudoporphyrie par non élimination des uroporphyrines)
• Dermatose bulleuse des diabétiques (++ aux MI)
• Réaction iatrogène (cyclines, acide nalidixique, furosémide, dapsone, naprosyne, pyridoxine, pravastatine, carbamazépine,…)
• Hydroa vacciniforme/ estivale, lucites polymorphes, dermatoses bulleuses, sclérodermie, pellagre, excoriations névrotiques,…

Traitements

• Eviction des toxiques déclenchants (!! oestrogènes et alcool !!) et des apports de fer → parfois suffisant
• Saignées de 300-500ml/ (2) sem pendant plus d'un mois jusqu'à obtention d'une Hb ~10-11g/dl et d'une sidérémie de 50-60 µg/dl → moins de 10% récidivent dans l'année
• Antipaludéens de  synthèse à faibles doses (125 mg de chloroquine 2x/sem) durant 12-18 mois
• Déféroxamine si anémie réfractaire/ anémie hémolytique/ CI des saignées
• Alcalanisation des urines
• Plasmaphérèses, exceptionnel
• Chez les < 10 ans : 65mg de chloroquine 2xsem + chélateur des métaux d'origine alimentaire

Prophyrie aiguë intermittente

La plus fréquente des porphyries aiguës (1-2/ 100.000 hab… 1/1000 dans le nord de la Suède). Autosomique dominante à pénétrance variable (80-90% des porteurs sont asymptomatiques). Hormis en Suède et en Hollande, chaque famille présente une mutation particulière. Déficit en porphobilinogène désaminase (PBGD) → production hépatique excessive de précurseurs. Pas d'atteinte hépatique ou cutanée !

Clinique

Toujours à évoquer devant un tableau de douleurs abdos diffuses très intenses avec une imagerie normale.

Evolue par poussée. Crises svt déclenchées par des une prise médicamenteuse ou des inducteurs du cytochrome P450 et sont plus fréquentes chez les femmes en période prémenstruelles. Autres FR : jeûne, alcool, stress, fatigue. La physiopathogénie semble être liée à une toxicité directe (ALA) ou secondaire (métabolites du tryptophane). Tableau des crises :

• D+ abdos ++++, intenses et diffuses +- N+/ V+/ constipation
• Bilan radiologique strictement normal
• Classique coloration "rouge porto" des urines
• Signes végétatifs fréquents : tachycardie, HTA, hypersudation, discret fébricule, insomnie
• Signes psy fréquents : dépression, anxiété, hallus,…
• Résolution généralement favorable en qq j, mais en cas de longue durée : perte de poids, DEG, cachexie
• Signes neuros signent une crise sévère : troubles de la vigilance, crises d'épilepsie, PNP aiguë avec parésies des membres (voire quadriplégie, "pseudo-Guillain Barré"), atteinte des nerfs crâniens. Possible décès par atteinte des nerfs crâniens (tableau de paralysie bulbaire) ou extension de la paralysie aux muscles respis.

Examens complémentaires

• Le diag repose sur la mise en évidence durant les crises de taux élevés d'ALA (acide δ-aminolévulinique) et PBG dans les urines et le sang.
• Analyse génétique pour enquête familiale

Traitements

En crise :

• Suppression des facteurs déclenchants
• Antalgiques (++ chlorpromazine et péthidine) + antiémétiques + réhydratation massive avec apports glucosés importants + soins locaux
• Eventuellement anologues de la GHRH si en période prémenstruelle
• Perfusion d'hème arginate (Normosang) 3 mg/kg/j

En chronique :

• Éviction des facteurs déclenchants (œstroprogestatifs,…)

Déficit en acide delta-aminolevulinique deshydratase

Très rare (4 cas rapportés dans la littérature !), autosomique récessive. Age d'expression clinique très variable. Les hétérozygotes seraient asymptomatiques mais à risque en cas d'exposition à des produits inhibant l'ALAD (plomb, trichloréthylène). La clinique est semblable à celle de la porphyrie aiguë intermittente. Elle se caractérise par une élévation de l'ALA urinaire avec un PBG urinaire peu élevé, une augmentation des porphyrines urinaires, une activité ALAD effondrée chez les patients et diminuée de 50% chez leurs parents. Le traitement repose sur des perfs de glucose et d'hème au cours des crises + éviction stricte des facteeurs déclenchants. Envisager une greffe hépatique dans les cas sévères.

Porphyrie hépato-érythropoïétique (PHE)

Exceptionnelle. Tableau clinique proche de la maladie de Günther mais biologie proche de la PCT ! Déficit en uroporphyrinogène décarboxylase, sites d'excès de production : moelle osseuse + foie. Probable forme homozygote de la PCT familiale, de transmission dominante

Clinique

• Photosensibilité sévère dès la 1^ère année de vie (éruptions érythématobulleuses des zones découvertes évoluant vers des cicatrices dyschromiques atrophiques et un aspect sclérodermiforme).
• Possibles : hypertrichose du visage, érythrodonie, hépatosplénomégalie, complications d'anémie hémolytique, urines rouges foncées dès la naissance.
• L'atteinte hépatique est habituellement asymptomatique

Evolution - pronostic

Bien moins grave que la maladie de Günther. Possible évolution cicatricielle marquée, invalidante sur le plan psycho-relationnel et fonctionnel. Possible régression de la photosensibilité avec l'âge.

Examens complémentaires

• Biologie : augmentation des protoporphyrines érythrocytaires chélatées au zinc, activité de l'urogen décarboxylase diminuée d'~10%, fréquente  anémie (++ hémolytique)
• Urines : augmentation des uroporphyrines et dérivés intermédiaires +- coproporphyrines
• Selles : forte élévation des (iso)coproporphyrines +- protoporphyrines
• Biopsies : bulles sous-épidermiques avec dépôts PAS + dans/ autour des vaisseaux. Surcharge en porphyrines visible à la fluorescence du parenchyme hépatique +- inflammation/ cirrhose sans surcharge ferrique
• Analyse ADN

Traitements

• Photoprotection
• Bétacarotènes, controversés
• Aucun réel traitement spécifique, saignées inefficaces !

Coproporphyrie héréditaire

Rare. Autosomique dominante, 19 mutations connues de sévérités très variables. Déficit en coprogénoxydase.

Clinique

• Révélation post-pubertaire. Evolution par poussées, ++ déclenchées par des prises médicamenteuses/ la grossesse.
• Le plus svt asymptomatique/ de découverte tardive.
• Photosensibilisation (30%) : éruption vésicobulleuse des zones découvertes évoluant vers des cicatrices déprimées
• Signes viscéraux inconstants, pouvant menacer le pronostic vital : d+ abdos, ictère, signes neuropsychiques, rare atteinte respi, neuropathie périphérique
• Evolution généralement bénigne, danger lors des poussées viscérales

Examens complémentaires

• Biologie : sp excepté un dosage de coprogen oxydase abaissé de 50% et une possible perturbation des enzymes hépatiques lors des poussées
• Urines : élévation des PGB/ AAL/ coproporphyrines au cours des poussées (sinon [sub]-normales)
• Selles : possible élévation de la  copro III
• Biopsie
• Analyse ADN

Traitements

• Eviction stricte des facteurs déclenchants. Le reste est peu / pas efficace
• Lors des poussées : perfs d'hématine + antid+ +sérum glucosé

Porphyrie érythropoïétique congénitale = maladie de Günther

Très rare. Déficit en urogen III cosynthétase, site principal = moelle osseuse. Autosomique récessive, très nombreuses mutations possibles entraînant des tableaux de sévérité variable. Diag anténatal à 16 SAG possible par dosage dans les cellules amniotiques.

Clinique

• Débute généralement dans la petite enfance, rares formes de révélation adulte.
• Toujours évoquer en cas d'urines rouges chez un nourrisson
• Eruptions évoluant par poussées, érythémato-œdémateuse aux zones découvertes évoluant vers des lésions vésico-bulleuses dans les 1ers mois de la vie
  • Répétition → troubles trophiques aggravés par des surinfections → après qq années : atrophie cutanée avec aspect sclérodermique des extrémités, évolution mutilante (nez, pavillons des oreilles, phalanges distales des doigts), hypertrichose, zones alopéciques au cuir chevelu, altération des ongles
• Possibles atteintes oculaires avec photophobie, kérato-conjonctivites, ulcérations,… → risque de cécité
• Dents de coloration rouge-brune, fluorescence rose en lumière de Wood caractéristique
• Fragilité osseuse, fractures, ostéopénie, acro-ostéolyse,…
• Parfois : anémie hémolytique, splénomégalie, thrombopénie,… jamais de signe neuro/ digestif

Pronostic

Souvent dramatique : mortalité importante sur surinfections/ poussées d'hémolyse aiguë, handicap physique et psychologique majeur chez les survivants. Formes mineures possibles avec persistances à  l'âge adulte de poussées d'éruptions bulleuses.

Examens complémentaires

• Biologie : augmentation des uroporphyrines ++ et coproporphyrines avec prédominance des isomères de type I, hémolyse intermittente avec anémie normochrome, élévation des réticulos et de la bili libre, test de Coombs généralement négatif
• Urines : augmentation des uroporphyrines (isomères de type I à >80%) et plus modérément des coproporphyrines/ uroporphyrines/…
• Selles : élimination importante des coproporphyrines et plus modérément des uroporphyrines
• Biopsie : bulles sous-épidermiques, infiltrat dermique modéré, dépôts de porphyrine PAS + périvasculaires à l'iimmuno-fluorescence
• Analyse ADN

Traitements

• Eviction formelle du rayonnement solaire. Prévention des infections et des traumas. Soins dentaires réguliers. Protection et surveillance oculaire.
• Caroténoïdes (toujours discutés, semblent améliorer la photosensibilité)
• Très contestés : cyclophosphamide, charbon PO, transfusions itératives, splénectomie
• Greffe de moelle osseuse apparaît comme le seul traitement curatif

Porphyrie variegata

Peu fréquente (incidence augmentée chez les blancs sud-africains). Autosomique dominante, grande hétérogénité de mutations (sauf mutation unique en Afrique du Sud). Généralement quasi-suppression de l'activité protogen oxydase.

Le diag est parfois rendu plus difficile par la possible coexistence avec une PCT.

Clinique

• Débute généralement vers 30 ans. Facteurs déclenchants des poussées : barbituriques, sulfamides, antiépileptiques, COC, alcool, hépatites virales,…
• Photosensibilité
• Signes abdominaux : ++ F, d+ et troubles du transit
• Rares signes neuros : fatigabilité musculaire, confusion, coma
• Cas asymptomatiques

Examens complémentaires

• Biologie : déficit qualitatif en ferrochélatase de 50%, signe spécifique possible à > 15 ans : porphyrine de fluorescence maximale à 626nm
• Urines : durant les poussées : AAL/PGB/ coproporphyrines (rapport uro/copro différent de la PCT) élevés
• Selles : on retrouve même en rémission une élévation des porphyrines avec un rapport proto/copro > 1,5
• Biopsie : similaire à la PCT
• Analyse ADN

 

1. TRAITEMENTS

 

• Eviction stricte des facteurs déclenchants
• En chronique : aucun traitement efficace (batécarotène ?)
• En aigu : idem tt du PHE

 

PROTOPORPHYRIE ERYTHROPOÏETIQUE (PPE)

 

Rare, porphyrie la plus fréquente de l'enfant. Très nombreuses mutations du gène de la ferrochélatase. Pas de corrélation entre la mutation et la sévérité clinique. Transmission généralement autosomique dominante avec faible pénétrance.

 

1. CLINIQUE

 

• Déclaration avant 5 ans dans 75% des cas
• Qq min après une exposition solaire → sensation de brûlure et prurit calmé par l'eau froide → qq après possible œdème et érythème pseudo-urticarien → éventuelle phase de suintement/ purpura pétéchial puis rémission. Possibles vésicules, exceptionnelles bulles, laissant de petites érosions croûteuses.

·       Répétition des expositions → infiltration cireuse des téguments du dos des mains/ de l'arête nasale, petites cicatrices en cupules du visage, cicatrices linéaires péri-buccales +- altérations unguéales/ hypertrichose/ fragilité cutanée

• Signes parfois limités à des sensations de brûlures et prurit
• Complications hépato-biliaires rares (10%), mais conditionnant le pronostic (lithiases, cirrhose cholestatique de décompensation rapide et inéluctable).
• Evolution généralement favorable avec rémission à l'âge adulte.

 

1. EXAMENS COMPLEMENTAIRES

 

• Biologie : élévation des protoporphyrines érythrocytaires à > 10xN ++ en poussées, 10-30% des GR sont fluorescents à  la lumière UV 400nm, activité de la ferrochélatase de 10-25%, possible anémie microcytaire hypochrome, cholestase et insuffisance hépatique en cas de complications hépato-biliaires
• Urines : sp
• Selles : élévation des protoporphyrines libres modérée, intermittente, inconstante
• Biopsie cutanée : épiderme hyperkératosique, dépôts PAS + autour et dans les vaisseaux, dépôts non spécifiques d'IgG/ IgM et complément
• Biopsie hépatique : dépôts de protoporphyrines dans les hépatocytes/ macrophages et canalicules biliaires avec fluorescence labile. Possibles phénomènes inflammatoires/ fibrosants/ cirrhotiques
• Analyse ADN

 

1. TRAITEMENTS

 

• Eviction stricte de tous les facteurs déclenchants (alcoool et médocs)
• Bétacarotène (diminution de la photosensibilité) 15-90 mg/j si < 8 ans, 120-150 à 8-12 aans, 150-180 à 12-16 ans, 180-240 à > 16 ans… pour maintenir un taux de sanguin de carotène < 400 µg/100ml
• 500 mg/j de cystéine (diminution de la photosensibilité)
• PUVAth et UVB (diminution de la photosensibilité)
• En cas d'atteinte hépatique débutante : réduire les apports en fer, perfs d'hématine, transfusions sanguines, acides biliaires PO, cholestyramine avec supplémentation en vt A/D/E/K
• Evaluer opportunité d'une greffe hépatique en cas d'atteinte grave/ rapide

 

HARDEROPORPHYRIE

 

Exceptionnelle. Déficit en uroporphyrinogène décarboxylase. Correspond à la forme homozygote de la CPH.

 

Clinique survenant en néonatal : ictère, anémie hémolytique. Parfois : tardivement, tableau de CPH. Excrétion massive des prophyrines urinaires prédominant sur les coproporphyrines + élévation des harderoporphyrines fécales. Déficit du dosage enzymatique en coprogen oxydase > 10%.

 

COPROPORPHYRIE ERYHTROPOÏETIQUE

 

Exceptionnelle. Physiopathologie inconnue. Tableau de photosensibilité avec augmentation des protoporphyrines ou coproporphyrines érythrocytaires, les selles et urines étant normales. Son existence même est contestée.