Neurofibromatose de type 1

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= NF1 = maladie de Recklinghausen. Incidence ~1/2000 à 1/4000 naissances. Prévalence ~1/3000 à 1/5000 hab. H~F. Maladie autosomique dominante liée à une mutation (! Très nbses mutations différentes, le plus svt non identifiées) du gène NF1 codant pour la neurofibromine (chr 17). Les mutations de novo représentent ~50% des cas. Pénétrance quasi-complète à 5 ans.

 

CLINIQUE

 

Se manifeste (++ à partir de la puberté, à l'exception des taches café au lait svt présentes dans l'enfance) par :

 

1.     CUTANEE

 

a)      Taches café au lait

 

Classiquement la 1ère manifestation clinique. Svt présentes dès la naissance, apparaissent rarement après 2 ans. Hypermélanose dermique congénitale de répartition aléatoire, teinte +- marron, diamètre de 0,5 à 50cm (++ < 10 cm). Présentes dans 90% des cas à l'adolescence. S'atténuent généralement à l'âge adulte → la lumière de Wood (UV) accentue habituellement les aN pigmentaires.

 

b)     Lentigines

 

Macules de 1 à 3 mm de diamètre d'aspect similaire aux taches café au lait. Localisés dans les plus axillaires/ inguinaux/ sous-mammaires ++ mais également dans les autres plis, voire diffusément. Présentes dans 80% des cas après l'adolescence.

 

c)      Neurofibromes cutanés

 

Tumeurs bénignes molles et élastiques, mobiles avec la peau, sessiles ou pédiculées, situées le long des gaines nerveuses. Couleur chair rosée/ violacée. N'apparaissent qu'à la puberté et sont présents chez ~95% des adultes. Taille de 0,1 à qq cm. Nbre très variable. Parfois prurigineux/ douloureux. D'un point de vue histo, neurofibrome = prolifération bénigne d'un mélange de cellules de Scwhann, de cellules périneurales et de fibroblastes.

 

d)     Neurofibromes sous-cutanés = neurofibromes nodulaires périphériques

 

Se développent à partir de troncs nerveux plus importants que les neurofibromes cutanés. Palpables, bombants sous la  peau, sphériques/ ovoïdes, isolés/ en chapelet, fermes, toujours sensibles/ douloureux à la pression (possibles paresthésies à distance). Apparaissent rarement avant 6 ans, présents chez ~20% à l'âge adulte.

 

e)      Neurofibromes plexiformes

 

Distincts cliniquement et histologiquement des autres neurofibromes. Concernent toutes les couches de la peau et peuvent pénétrer muscles/ os/ viscères. Tuméfactions de taille variables (de qq cm à tout un segment corporel) avec une peau tjrs aN en regard (mélange d'hypertrophie, hypertrichose, pigmentation marron), généralement mous de texture irrégulière. Pas de localisation préférentielle. Généralement présents à la naissance, ills sont tjrs visibles avant 5 ans. Tendance à la croissance à partir de l'adolescence. Présents chez ~1/3 des malades.

 

f)       Neurofibromes plexiformes nodulaires

 

Aspect de multiples neurofibromes sous-cutanés en grappe/ cordon le long de troncs nerveux.

 

g)     Lipomes multiples,…

 

2.     AUTRES TUMEURS

 

a)      Gliome des voies optiques (1,5-15% des cas)

 

La plus fréquente (~1/3 des tumeurs du SNC des NF1), symptomatique dans 50% des  cas (→ diminution de l'AV uni/bilat > exophtalmie, puberté précoce). ++ chiasma/ nerf optique, généralement peu évolutifs et ne justifiant qu'une surveillance! La découverte d'un gliome des voies optiques (associé à une NF1 dans 25% des cas) impose tjrs la recherche d'une NF1 !

 

b)     Les TMGN

 

La complication la plus redoutable de la NF1 (++ à 30-40 ans) est la transformation maligne de neurofibromes plexiformes/ nodulaire : les tumeurs malignes des gaines nerveuses = TMGN = neurofibrosarcomes. De haute malignité, issues des cellules de Schwann/ fibroblastes du périnerve, elles représentent ~10% des sarcomes des tissus mous, elles se rencontrent dans le cadre d'une NF1 dans 50-60% des cas. La prévalence des TMGN parmi les patients atteints de NF1 est ~3-4%. Elles doivent toujours être suspectées devant l'apparition de douleurs/ de paresthésies ou de l'augmentation rapide de taille d'une tumeur → biopsie systématique avant intervention !

 

c)      Autres tumeurs

 

Plus rares, de nbses tumeurs peuvent se rencontrer : +++ astrocytomes (++ pilocytiques, ++ ligne médiane > fosse post/ hémisphères/ moelle, généralement peu évolutif, évoluant rarement vers l'anaplasie). Une prévalence accrue de certains cancers est discutée : glioblastomes, leucémies, rhabdomyosarcomes, adénocarcinomes, tumeurs carcinoïdes du duodénum, phéochromocytome malin, neuroblastome, tumeur de Wilms.

 

Tumeurs digestives : carcinoïdes, neurofibromes (~2% des cas, ++ jéjunum), léiomyomes, ganglioneuromes, sarcomes… → d+ abdos, dyspepsie, troubles du transit, HH digestives,…

 

Généralement asymptomatiques, les neurofibromes intrapulmonaires peuvent se révéler par une toux/ dyspnée chronique (! Une scoliose importante peut être cause d'une insuffisance respi restrictive allant jusqu'à  compromettre le pronostic vital).

 

Neurofibromes rétropéritonéaux/ pelviens → risque d'hydronéphrose/ dysurie/ infections répétées.

 

3.     ORTHOPEDIQUE

 

-        Ostéite fibrokystique sur neurofibromes sous-périostés.

-        Dysplasie des os longs (congénitale, ++ tibia → déformations et/ ou troubles de la marche, fractures +- pseudarthroses secondaires)

-        Dysplasie des ailes sphénoïdes (< 1% des NF1 mais très évocatrice, congénitales, non évolutives, peut entraîner une asymétrie faciale/ exophtalmie/ énophtalmie, association fréquente avec un neurofibrome plexiforme orbitaire)

-        Dysplasies vertébrales → ++ accentuation de la concavité post/ ant de corps vertébraux, amincissement des pédicules, élargissement des trous de conjugaison. Très évocateur de NF1.

-        Cyphoscolioses → fqtes mais généralement discrètes et peu évolutives, majeures dans < 5% (associations dans ce cas à des dystrophiies vertébrales +- dystrophies costales +- méningocèles/ neurofibromes nodulaires para/intravertébraux faisant risquer une compression médullaire)

-        Pseudarthroses (1-3%)

-        Pectus excavatum/ carinatum (2%)

-        Macrocéphalie et petite taille

 

4.     TROUBLES DE L'APPRENTISSAGE – RETARD PSYCHO-MOTEUR

 

Les troubles de l'apprentissages sont très fqts (30-40% des enfants atteints) et handicapent généralement la scolarité… alors que les retards mentaux proprement dit ne sont pas plus fréquents que dans la population générale. ++ troubles de l'attention/ de coordination motrice/ de la mémoire récente/ perceptifs/ de l'élocution…

 

5.     ENDOCRINIENNES

 

Association à un phéochromocytome dans < 1% des cas (→ pas de dépistage systématique ! à rechercher en cas d'HTA), exceptionnellement dans un syndrome de NEM.

 

Les aN pubertaires sont rares. Une puberté précoce → doit faire exclure un gliome des voies optiques (mode de révélation jusque dans 1/3 des cas selon les séries) ! Un retard pubertaire se rencontre dans ~1,5% des cas.

 

6.     VASCULAIRES

 

Dysplasies artérielles fibromusculaires fréquentes (aorte, mésentériques, pulmonaires [→ hémoptysies], cérébrales [incidence accrue d'anévrismes, sténoses et AVC], rénales [→ HTA secondaire possible !]).

 

7.     DIVERS

 

Hydrocéphalie (< 2%) ++ < sténose de l'aqueduc de Sylvius sans tumeur identifiable.

 

Incidence augmentée de céphalées chroniques sans étiologie retrouvée, svt de type migraineuses. L'épilepsie semble également plus fréquente.

 

Les neurofibromes nodulaires massifs/ multiples peuvent causer des syndromes de compression médullaire/ nerveuse périphérique.

 

AN ophtalmo diverses : ptose palpébrale, neurofibrome palpébral, aN de convergence, glaucome congénital (~0,5% des cas).

 

CRITERES DIAGNOSTIQUES

 

Au moins 2 items parmi :

-        > 6 taches café au lait (diamètre > 1,5cm après puberté, > 0,5cm avant puberté)

-        Lentigines axillaires/ inguinales

-        > 2 neurofibromes ou 1 neurofibrome plexiforme

-        Gliome optique

-        > 2 nodules de Lisch (hamartomes iriens)

-        Lésion osseuse caractéristique (ex : dysplasie sphénoïde/ amincissement cortical des os longs)

-        NF1 chez un apparenté du 1er degré (! aux formes abortives)

 

Le diag est svt facile à établir chez l'adulte… mais reste svt en suspens dans la petite enfance.

 

FORMES PARTICULIERES ET DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

 

Formes particulières de NF1 ? Discuté…

-        Syndrome de Noonan-NF1 = syndrome de Noonan (dysmorphie faciale avec petit cou, pterygium colli, ptose palpébrale, implantation basse des cheveux, oreilles basses et tournées vers l'arrière, petite taille, pectus excavatum, lymphoedème, retard pubertaire, troubles cognitifs, malformations cardiaques) associé à des manifestations évocatrices de NF1

-        Syndrome de Watson = transmission autosomique dominante, associe taches café au lait, sténose valvulaire pulmonaire et intelligence sub-N

 

Principaux DD ;

-        Syndrome de McCune-Albright : taches café au lait à bords irréguliers, puberté précoce, dysplasie fibreuse polyostotique

-        Syndrome LEOPARD : sténose artérielle pulmonaire, lentigines multiples, petite taille, surdité

-        Syndrome de Carney : lentigines, myxomes, troubles endocriniens

-        Syndrome de Protée (= "elephant man") : hémihypertrophie corporelle segmentaire, macrodactylie, harmartomes conjonctifs/ épidermiques. L'épaississement en masses cérébriformes des paumes/ plantes est très évocateur !

-        Divers : syndrome de l'hamartome épidermique, lipomatoses, syndrome de Bannayan-Riley-Rulvalcaba, syndrome de Klippel-Tremaunay, NEM

 

Le DD avec les autres types de NF est généralement aisé.

 

BILAN PARACLINIQUE

 

Le diag est essentiellement clinique. Hormis le bilan ophtalmo, les examens complémentaires ne sont pas systématiques et doivent se justifier sur base de MAP/ suivi d'aN cliniques.

 

1.     EXAMEN OPHTALMO – AV + CV + FO + LAMPE A FENTE +- PEV

 

Utile au diag par la recherche des nodules de Lisch (présents chez 10% avant 6 ans et 90% après 16 ans), petits nodules jaunes-bruns saillant sur la face ant de l'iris, quasi pathognomiques, totalement asymptomatiques. En dehors de toute aN clinique, l'examen ophtalmo (peu fiable avant 6 ans) suffit également comme dépistage d'un éventuel gliome optique.

 

2.     IMAGERIE CEREBRALE ET RACHIDIENNE

 

Ne se justifie généralement pas en l'absence d'aN clinique. Une 1ère IRM cérébrale de bilan doit cependant être prescrite pour les enfants de < 6 ans. Hormis les éventuelles aN tumorales/ hydrocéphalie, l'IRM cérébrale des enfants atteints montre dans ~50-70% des cas des hypersignaux T2 bien circonscrits, sans effet de masse, tendant à s'estomper à l'âge adulte… leur signification est incomprite et le DD avec des tumeurs est parfois difficile, justifiant, rarement, une biopsie.

 

3.     RX DES OS LONGS

 

Non indispensables mais peuvent être utiles au diag chez l'enfant.

 

4.     DIAGNOSTIC GENETIQUE

 

Indications quasi-inexistantes. Peut s'envisager si les critères ne sont pas remplis pour les formes familiales dont la mutation a été identifiée.

 

5.     BILAN NEUROPSYCHOLOGIQUE

 

Evaluation de l'évolution psycho-motrice et de l'apprentissage min 1x/an chez les enfants.

 

PRONOSTIC, SUIVI ET PRINCIPES DE PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

 

Affection évolutive de globalement bon pronostic. Cependant, 15-20% des patients développeront une complication importante au cours de leur vie et l'espérance de vie est réduite de ~10 ans par rapport à la population générale. Chez l'enfant, les problèmes majeurs sont constitués par les troubles de l'apprentissage et les gliomes des voies optiues. Chez l'adulte, la complication la plus redoutable est la transformation maligne d'une tumeur d'une gaine nerveuse, mais on rencontre également d'autres néos et des complications vasculopathiques (AVC !).

 

Suivi clinico-radiologique à vie, 1x/1 ou 2 ans pour les adultes, min 1x/an pour les enfants. Un examen ophtalmo lors de ces suivi est indispensable. Une IRM des voies optiques peut être prescrite si l'examen ophtalmo est difficile (jeunes enfants), systématique pour les < 6 ans (+ bilan neuropsy). Les autres examens complémentaires ne se justifient qu'en cas d'aN clinique. En cas de découverte d'un gliome optique, son agressivité doit êetre évaluée comme suis : exam ophtalmo + IRM 1x/3 mois durant 6 mois puis 1x/6 mois durant 1 an puis 1x/an au min jusqu'à la puberté.

 

Un conseil génétique peut être tenu. Cependant, l'extrême variabilité des mutations et la grande variabilité d'expression et sévérité clinique rend tout dépistage génétique peu (pas) utile.

 

Eléments thérapeuttiques :

-        Taches café au lait → laser ? non recommandé !

-        Neurofibromes cutanés → laser CO2 si nbx et < 2 cm, électrocoagulation possible si peu nbx, chir si > 2 cm

-        Neurofibromes nodulaires périphériques → chir sous microscope

-        Neurofibromes plexiformes → chir avec collaboration des plasticiens, risque HH important

-        Scolioses dystrophiques → ++ rééducation fonctionnelle/ contention, la chir est rarement nécessaire (idéalement avant l'âge adulte)

-        Gliomes optiques → l'abstention est la règle. Evaluer opportunité et mode (chimio, RX, chir) de tt selon la localisation/ évolution/ symptomatologie/ âge.

-        Tumeurs malignes des gaines nerveuses → chir d'exérèse complète + RXth +- Chth adjuvante (anthracyclines)

-        Dysplasies artérielles → éventuelle angioplasties