Neurofibromatose de type 1

La neurofibromatose de type 1 (NF1 ou maladie de Recklinghausen) est une maladie autosomale dominante liée à une mutation du gène NF1 codant pour la neurofibromine (chromosome 17). De très nombreuses mutations sont impliquées, dont nombreuses sont celles non identifiées. Les mutations de novo représentent environ 50% des cas.

Elle se caractérise cliniquement par l'association variable d'anomalies cutanées et tumorales. La pénétrance est quasi-complète dès 5 ans. Il s'agit d'une pathologie de relativement bon pronostic, l'espérance de vie globale étant réduite de environ 10 ans par rapport à celle de la population générale. L'importance de son diagnostic réside principalement dans le dépistage régulier à assurer quant à l'acuité visuelle (gliomes des voies optiques), à l'évolution tumorale (transformation maligne) et, pour l'enfant, au développement psycho-moteur. 15 à 20% des patients développeront au cours de leur vie au moins une complication importante nécessitant une intervention chirurgicale.

Sa prévalence est de ~ 1/ 2000 à 1/ 4000 naissances et de ~1/ 2500 à 1/ 5000 habitant. Il n'y a pas de prédominance sexuelle.

Clinique

La neurofibromatose de type 1 se manifeste (++ à partir de la puberté à l'exception des taches café au lait habituellement présentes dès la petite enfance) par :

Cutanée

Taches café au lait

Elles représentent classiquement la première manifestation clinique. Souvent présentes dès la naissance, elles apparaissent rarement après 2 ans. 90% des patients en présentent à l'adolescence. Elles réalisent une hypermélanose dermique congénitale de répartition aléatoire, de teinte +- marron et de diamètre de 0,5 à 50 cm (++ < 10 cm). Elles s'atténuent généralement à l'âge adulte → la lumière de Wood (UV) accentue habituellement les anomalies pigmentaires.

Lentigines

Macules de 1 à 3 mm de diamètre d'aspect similaire aux taches café au lait. Localisés dans les plus axillaires, inguinaux et sous-mammaires ++ mais également dans les autres plis, voire diffusément. 80% des patients en présentent à l'âge adulte.

Neurofibromes cutanés

Tumeurs bénignes molles et élastiques, mobiles avec la peau, sessiles ou pédiculées, situées le long des gaines nerveuses, de couleur chair rosée à violacée. N'apparaissent qu'à la puberté et sont présents chez ~ 95% des patients adultes. Taille de 0,1 à quelques cm. Nombre très variable. Ils sont parfois prurigineux et/ ou douloureux. D'un point de vue histologique, un neurofibrome est une prolifération bénigne d'un mélange de cellules de Scwhann, de cellules périneurales et de fibroblastes.

Neurofibromes sous-cutanés = neurofibromes nodulaires périphériques

Ils se développent à partir de troncs nerveux plus importants que les neurofibromes cutanés. Palpables, bombants sous la peau, sphériques à ovoïdes, isolés ou en chapelet, fermes, toujours sensibles ou douloureux à la pression (possibles paresthésies à distance). Ils apparaissent rarement avant 6 ans et sont présents chez ~ 20% des patients adultes.

Neurofibromes plexiformes

Ils sont distincts cliniquement et histologiquement des autres neurofibromes, concernent toutes les couches de la peau et peuvent pénétrer les muscles, les os et les viscères. Ils réalisent des tuméfactions de taille variables (de quelques cm à tout un segment corporel) avec une peau toujours anormale en regard (mélange d'hypertrophie, hypertrichose, pigmentation marron), généralement mous de texture irrégulière. Pas de localisation préférentielle. Généralement présents à la naissance, ils sont toujours visibles avant 5 ans. Tendance à la croissance à partir de l'adolescence. Présents chez ~1/ 3 des patients.

Neurofibromes plexiformes nodulaires

Il constituent des groupes de multiples neurofibromes sous-cutanés en grappe ou en cordon le long de troncs nerveux.

Autres tumeurs

Gliome des voies optiques (1,5-15% des cas)

Les gliomes des voies optiques représentent la plus fréquente (~ 1/ 3) des tumeurs du système nerveux central des NF1. Ils sont symptomatiques dans 50% des  cas (→ diminution de l'acuité visuelle uni ou bilatérale > exophtalmie, puberté précoce). Ils sont localisés préférentiellement au chiasma ou sur les nerfs optiques, sont généralement peu évolutifs. Selon leur expression clinique et leur évolutivité, ils peuvent justifier des choix thérapeutiques agressifs ou une simple surveillance.

'Les gliomes des voies optiques sont associés à une NF1 dans '≈ 25% des cas et leur découverte impose toujours la recherche d'une NF1 !

Les TMGN

La complication la plus redoutable de la NF1 (++ à 30-40 ans) est la transformation maligne de neurofibromes plexiformes/ nodulaire : les tumeurs malignes des gaines nerveuses = TMGN = neurofibrosarcomes. De haute malignité, issues des cellules de Schwann/ fibroblastes du périnerve, elles représentent ~10% des sarcomes des tissus mous, elles se rencontrent dans le cadre d'une NF1 dans 50-60% des cas. La prévalence des TMGN parmi les patients atteints de NF1 est ~3-4%. Elles doivent toujours être suspectées devant l'apparition de douleurs/ de paresthésies ou de l'augmentation rapide de taille d'une tumeur → biopsie systématique avant intervention !

Divers

Plus rares, de nbses tumeurs peuvent se rencontrer : +++ astrocytomes (++ pilocytiques, ++ ligne médiane > fosse post/ hémisphères/ moelle, généralement peu évolutif, évoluant rarement vers l'anaplasie). Une prévalence accrue de certains cancers est discutée : glioblastomes, leucémies, rhabdomyosarcomes, adénocarcinomes, tumeurs carcinoïdes du duodénum, phéochromocytome malin, neuroblastome, tumeur de Wilms.

Tumeurs digestives : carcinoïdes, neurofibromes (~2% des cas, ++ jéjunum), léiomyomes, ganglioneuromes, sarcomes… → d+ abdos, dyspepsie, troubles du transit, HH digestives,…

Généralement asymptomatiques, les neurofibromes intrapulmonaires peuvent se révéler par une toux/ dyspnée chronique (! Une scoliose importante peut être cause d'une insuffisance respi restrictive allant jusqu'à  compromettre le pronostic vital).

Neurofibromes rétropéritonéaux/ pelviens → risque d'hydronéphrose/ dysurie/ infections répétées.

Orthopédique

• Ostéite fibrokystique sur neurofibromes sous-périostés.
• Dysplasie des os longs (congénitale, ++ tibia → déformations et/ ou troubles de la marche, fractures +- pseudarthroses secondaires)
• Dysplasie des ailes sphénoïdes (< 1% des NF1 mais très évocatrice, congénitales, non évolutives, peut entraîner une asymétrie faciale/ exophtalmie/ énophtalmie, association fréquente avec un neurofibrome plexiforme orbitaire)
• Dysplasies vertébrales → ++ accentuation de la concavité post/ ant de corps vertébraux, amincissement des pédicules, élargissement des trous de conjugaison. Très évocateur de NF1.
• Cyphoscolioses → fqtes mais généralement discrètes et peu évolutives, majeures dans < 5% (associations dans ce cas à des dystrophiies vertébrales +- dystrophies costales +- méningocèles/ neurofibromes nodulaires para/intravertébraux faisant risquer une compression médullaire)
• Pseudarthroses (1-3%)
• Pectus excavatum/ carinatum (2%)
• Macrocéphalie et petite taille

Troubles de l'apprentissage - retard psychomoteur

Les troubles de l'apprentissages sont très fqts (30-40% des enfants atteints) et handicapent généralement la scolarité… alors que les retards mentaux proprement dit ne sont pas plus fréquents que dans la population générale. ++ troubles de l'attention/ de coordination motrice/ de la mémoire récente/ perceptifs/ de l'élocution…

Endocrinienne

Association à un phéochromocytome dans < 1% des cas (→ pas de dépistage systématique ! à rechercher en cas d'HTA), exceptionnellement dans un syndrome de NEM.

Les aN pubertaires sont rares. Une puberté précoce → doit faire exclure un gliome des voies optiques (mode de révélation jusque dans 1/3 des cas selon les séries) ! Un retard pubertaire se rencontre dans ~1,5% des cas.

Vasculaire

Dysplasies artérielles fibromusculaires fréquentes (aorte, mésentériques, pulmonaires [→ hémoptysies], cérébrales [incidence accrue d'anévrismes, sténoses et AVC], rénales [→ HTA secondaire possible !]).

Divers

Hydrocéphalie (< 2%) ++ < sténose de l'aqueduc de Sylvius sans tumeur identifiable.

Incidence augmentée de céphalées chroniques sans étiologie retrouvée, svt de type migraineuses. L'épilepsie semble également plus fréquente.

Les neurofibromes nodulaires massifs/ multiples peuvent causer des syndromes de compression médullaire/ nerveuse périphérique.

AN ophtalmo diverses : ptose palpébrale, neurofibrome palpébral, aN de convergence, glaucome congénital (~0,5% des cas).

Critères diagnostiques

Au moins 2 items parmi :

• > 6 taches café au lait (diamètre > 1,5cm après puberté, > 0,5cm avant puberté)
• Lentigines axillaires/ inguinales
• > 2 neurofibromes ou 1 neurofibrome plexiforme
• Gliome optique
• > 2 nodules de Lisch (hamartomes iriens)
• Lésion osseuse caractéristique (ex : dysplasie sphénoïde/ amincissement cortical des os longs)
• NF1 chez un apparenté du 1^er degré (! aux formes abortives)

Le diag est svt facile à établir chez l'adulte… mais reste svt en suspens dans la petite enfance.

Formes particulières et diagnostic différentiel

Formes particulières de NF1 ? Discuté…

• Syndrome de Noonan-NF1 = syndrome de Noonan (dysmorphie faciale avec petit cou, pterygium colli, ptose palpébrale, implantation basse des cheveux, oreilles basses et tournées vers l'arrière, petite taille, pectus excavatum, lymphoedème, retard pubertaire, troubles cognitifs, malformations cardiaques) associé à des manifestations évocatrices de NF1
• Syndrome de Watson = transmission autosomique dominante, associe taches café au lait, sténose valvulaire pulmonaire et intelligence sub-N

Principaux DD ;

• Syndrome de McCune-Albright : taches café au lait à bords irréguliers, puberté précoce, dysplasie fibreuse polyostotique
• Syndrome LEOPARD : sténose artérielle pulmonaire, lentigines multiples, petite taille, surdité
• Syndrome de Carney : lentigines, myxomes, troubles endocriniens
• Syndrome de Protée (= "elephant man") : hémihypertrophie corporelle segmentaire, macrodactylie, harmartomes conjonctifs/ épidermiques. L'épaississement en masses cérébriformes des paumes/ plantes est très évocateur !
• Divers : syndrome de l'hamartome épidermique, lipomatoses, syndrome de Bannayan-Riley-Rulvalcaba, syndrome de Klippel-Tremaunay, NEM

Le DD avec les autres types de NF est généralement aisé.

Bilan paraclinique

Le diag est essentiellement clinique. Hormis le bilan ophtalmo, les examens complémentaires ne sont pas systématiques et doivent se justifier sur base de MAP/ suivi d'aN cliniques.

Examen ophtalmologique - AV, CV, FO, lampe à fente - +- PEV

Utile au diag par la recherche des nodules de Lisch (présents chez 10% avant 6 ans et 90% après 16 ans), petits nodules jaunes-bruns saillant sur la face ant de l'iris, quasi pathognomiques, totalement asymptomatiques. En dehors de toute aN clinique, l'examen ophtalmo (peu fiable avant 6 ans) suffit également comme dépistage d'un éventuel gliome optique.

Imagerie cérébrale et rachidienne

Ne se justifie généralement pas en l'absence d'aN clinique. Une 1^ère IRM cérébrale de bilan doit cependant être prescrite pour les enfants de < 6 ans. Hormis les éventuelles aN tumorales/ hydrocéphalie, l'IRM cérébrale des enfants atteints montre dans ~50-70% des cas des hypersignaux T2 bien circonscrits, sans effet de masse, tendant à s'estomper à l'âge adulte… leur signification est incomprite et le DD avec des tumeurs est parfois difficile, justifiant, rarement, une biopsie.

Radiographie des os longs

Non indispensables mais peuvent être utiles au diag chez l'enfant.

Diagnostic génétique

Indications quasi-inexistantes. Peut s'envisager si les critères ne sont pas remplis pour les formes familiales dont la mutation a été identifiée.

Bilan neuropsychologique

Evaluation de l'évolution psycho-motrice et de l'apprentissage min 1x/an chez les enfants.

Pronostic, suivi et principes de prise en charge thérapeutique

Affection évolutive de globalement bon pronostic. Cependant, 15-20% des patients développeront une complication importante au cours de leur vie et l'espérance de vie est réduite de ~10 ans par rapport à la population générale. Chez l'enfant, les problèmes majeurs sont constitués par les troubles de l'apprentissage (assurer un suivi régulier par un neuro-psychologue, prendre des mesures para-médicales adéquates le cas échéant) et les gliomes des voies optiques. Chez l'adulte, la complication la plus redoutable est la transformation maligne d'une tumeur d'une gaine nerveuse, mais on rencontre également d'autres néos et des complications vasculopathiques (AVC !).

Suivi clinico-radiologique à vie, 1x/1 ou 2 ans pour les adultes, min 1x/an pour les enfants. Un examen ophtalmo lors de ces suivi est indispensable. Une IRM des voies optiques peut être prescrite si l'examen ophtalmo est difficile (jeunes enfants), systématique pour les < 6 ans (+ bilan neuropsy). Les autres examens complémentaires ne se justifient qu'en cas d'aN clinique. En cas de découverte d'un gliome optique, son agressivité doit êetre évaluée comme suis : exam ophtalmo + IRM 1x/3 mois durant 6 mois puis 1x/6 mois durant 1 an puis 1x/an au min jusqu'à la puberté.

Un conseil génétique peut être tenu. Cependant, l'extrême variabilité des mutations et la grande variabilité d'expression et sévérité clinique rend tout dépistage génétique peu (pas) utile.

Eléments thérapeutiques :

• Taches café au lait → laser ? non recommandé...
• Neurofibromes cutanés → laser CO2 si nbx et < 2 cm, électrocoagulation possible si peu nbx, chir si > 2 cm
• Neurofibromes nodulaires périphériques → chir sous microscope
• Neurofibromes plexiformes → chir avec collaboration des plasticiens, risque HH important
• Scolioses dystrophiques → ++ rééducation fonctionnelle/ contention, la chir est rarement nécessaire (idéalement avant l'âge adulte)
• Gliomes optiques → l'abstention est la règle. Evaluer opportunité et mode (chimio, RX, chir) de tt selon la localisation/ évolution/ symptomatologie/ âge.
• Tumeurs malignes des gaines nerveuses → chir d'exérèse complète + RXth +- Chth adjuvante (anthracyclines)
• Dysplasies artérielles → éventuelle angioplasties

Auteur(s)

Shanan Khairi, MD