Myélome multiple

= plasmocytome médullaire disséminé = maladie de Kahler (> 95% des plasmocytomes) = prolifération maligne d'un clone plasmocytaire principalement intramédullaire et produisant habituellement des paraprotéines.

 

Son incidence, de 3-5/100.000 hab/an, augmente avec l'âge (5/100.000 hab/ an à 50 ans, 20/ 100.000 hab/an à 80 ans). L'âge moyen du diag est de 60-65 ans. Prédominance masculine, noirs (2x) > blancs > asiats. Représente 1-1,5% des néos, cause de 2% de leur mortalité. Représente 10% des néos hématologiques, cause 20% de leur mortalité.

 

Incurable, d'évolution irrémédiablement fatale, l'espérance de vie est de qq mois-5 ans (médiane ~3ans).

 

ETIOLOGIE

 

Etiologie indéterminée (suspects : radiations ionisantes, agents chimiques, pathos inflammatoires chroniques, HHV8, génétique,…).

 

On définit des états "pré-myélome" :

• SMM : évolue à 60% vers le MM
• Plasmocytome solitaire médullaire (66% localisés à la colonne) : évolue à 50-75% vers le MM
• Plasmocytome extra-médullaire : évolue à 20% vers le MM
• MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée) : évolution vers le MM de 1%/an
• Amyloïdose primaire par production de chaînes légères : évolution rare

Mais la majorité des MM surviennent de novo.

 

PHYSIOPATHOGENIE

Centre germinatif (ggl) : réarrangements aN +- mutations gènes Ig et autres oncogènes (Ras, p53, Rb, NFkb) + expression de molécules d'adhésion par préB

???

Migration sanguine dans la moelle osseuse

Plasmocytome malin

Micro-environnement

Leucémies à plasmocytes

Production monoclonale d'Ig

Syndrome d'hyperviscosité

Amyloïdose secondaire

Glomérulo-tubulopathies

Ostéolyse Hypercalcémie

ostéoclastes

ostéoblastes

OPG

OAFs

Plasmocytome malin

Thrombopénie Anémie Neutropénie HypoIg Radiculopathies

Cellules stromales

VEGF

TNFα

Immunité CD8, monocytes, NK

Angiogénèse

stimule (ICAM, VCAM, cytokines)

signaux anti-apoptotiques/ de croissance (IL-6, IGF-1,…)

dégrade

diminution de production

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CLASSIFICATION

 

Selon la paraprotéine sécrétée : IgG (55%), IgA (22%), IgD (2%), IgM (0,5%), IgE (< 0,01%), biclonal (1%), myélome de Bence-Jones = à chaînes légères (20%), non sécrétant (~1%).

 

CLINIQUE

 

• D+ osseuses (++ colonne/ thorax) 75%, tassements vertébraux, fractures pathologiques
• Fatigue, faiblesse, pâleur 50%
• Perte de poids 24%
• Radiculopathies compressives 5%
• Infections opportunistes  10% (++ pneumonies et septicémies à pneumocoque, H. Influenzae, E. Coli)
• Signes d'IR/ syndrome néphrotique (poly/nycturie, OMI,…) 10%
• Syndrome d'hyperviscosité (ralentissement cognitif, tr visuels, purpura, HH,…)
• Symptômes d'hypercalcémie aiguë 10%
• Rares : t°, hépato/splénomégalie, neuropathies périphériques, encéphalopathie, pleuro-pneumopathies, éruptions cutanées,…

 

COMPLICATIONS RARES

 

• Leucémie à plasmocytes

·       Diag : plasmocytes > 2.10^9/l ou > 20% de la formule

·       La majorité de ces leucémies surviennent de novo, 1-5% d'entre-elles surviennent sur un MM

·       Maladie très agressive : survie < 6 mois

• Cryoglobulinémie

·       Clinique : ulcères MI, phénomène de Raynaud, vasculite et gangrène, IR

·       Tt = éviter le froid +- corticoth

• Syndrome POEMS =

·       Polyneuropathie démyélinisante + Ostéoporose + Endocrinopathie (diabète et/ou insuffisance surrénalienne) + protéines Monoclonales + Skin changes (œdèmes, anasarque, hyperpigmentation,…)

·       Tt = RXth agressive des lésions

 

ELEMENTS PARACLINIQUES

 

• BIOLOGIE (diag tjrs à évoquer devant anémie + hyperCa + IR inexpliqués)

·       Anémie Nchrome Ncytaire inexpliquée (60%) +- rouleaux érythrocytaires

·       Leucopénie (20%), thrombopénie (5%)

·       Augmentation de la VS/ CRP/ LDH

·       Hypercalcémie (20%)

·       Insuffisance rénale (25%)

·       Hypoalbuminémie

·       Syndrome secondaire de déficience en Ac (90%)

·       Hyper-β2-microglobulinémie

• ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES ET URINAIRES + IMMUNOFIXATION

·       Pic monoclonal présent dans 97% (22% de protéines de Bence-Jones isolées)

• URINES DE 24h

·       Protéinurie de Bence-Jones (70% des MM à IgG et IgA, 100% des M de Bence-Jones)

·      

Hyper-β2-microglobinurie

• RX DE TOUT LE SQUELETTE

·       Foyers d'ostéolyse, fractures, tassements

·       "lésions lytiques à l'emporte-pièce" :

·       Ostéoporose

·       Rare : ostéocondensations (3%, ++ POEMS)

• CT DE TOUT LE SQUELETTE

·       Si RX négatives avec d+ osseuses

• PONCTION DE MOELLE OSSEUSE

·       Myélogramme : plasmocytose dystrophique focale/ diffuse

·       Caryotype : association à des aN des ch 1/4/11/13/14, monosomie/ trisomie

·       Biologie moléculaire : Ig monoclonales, expression/ aN de Myc/Ras/Bcl2/p53

·       Colorations immunohistochimiques : Ig monoclonales

• BIOPSIE OSSEUSE

·       En cas de ponction négative/ douteuse

 

CRITERES DIAGNOSTIQUES

 

• 'DU MYELOME MULTIPLE':

·       Présence d'Ig monoclonales sériques/ protéinurie de Bence-Jones

·       >'10% des plasmatocytes sur frottis de moelle osseuse'

·       Signe(s) de faillite tissulaire : foyers d'ostéolyse/ hypercalcémie/ anémie/ IR

 

• Du SMM :

·       Présence d'Ig monoclonales sériques > 3,5g/dl et/ou > 10% de plasmocytes sur frottis de moelle osseuse

·       Pas de signe de faillite tissulaire

• Du MGUS :

·       Présence d'Ig monoclonales sériques < 3,5g/dl

·       Présence de < 10% de plasmocytes sur frottis de moelle osseuse

·       Pas de signe de faillite tissulaire

 

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES

Gammapathie monoclonale

Transitoire

Persistante

Symptomatique

Asymptomatique

MGUS SMM

Infections Immunodépression

Myélome Multiple Amyloïdose primitive Plasmocytome solitaire Waldenström Autres  lymphoproliférations malignes (LLC, LNH) + LED, Sjögren, polyarthrite rhumatoïde, hépatopathies chroniques

MGUS

Myélome multiple

12%

Amyloïdose primitive

18%

55%

SMM 3%

LLC/LNH 3%

Plasmocytome solitaire 2%

Waldenstrom 2%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

STADIFICATIONS ET PRONOSTIC

 

1. STADIFICATION ISS – IPI

 

		Survie médiane (mois)
Stade I	β-microglobulinémie < 3,5 mg/l et albuminémie > 3,5 g/dl	62
Stade II	Ne répondant pas aux stades I ou III	44
Stade III	β-microglobulinémie > 5,5 mg/l	29

 

1. STADIFICATION DE DURIE-SALMON

 

Stade I Masse tumorale faible (< 0,6.10^12/m²)	Hb > 10g/dl + calcémie N + 0-1 lésion ostéolytique + taux d'Ig monoclonale bas (IgG < 5g/dl ou IgA < 3g/dl ou PBJ < 4g/24h)	A : créat < 2mg/dl     B: créat > 2mg/dl
Stade II Masse tumorale intermédiaire	Ne répond pas aux critères des stades I ou III
Stade III Masse tumorale élevée (> 1,2.10^12/m²)	Hb < 8,5g/dl ou hyperCa ou > 1 foyer ostéolytique ou IgG > 7g/dl ou IgA > 5g/dl ou PBJ > 12g/24h

 

 

 

1. AUTRES FACTEURS PRONOSTICS

 

Risque	Paramètre	Survie médiane
Faible	β-microglobulinémie < 6mg/l et CRP < 6 mg/l	54 mois
Moyen	β-microglobulinémie > 6mg/l ou CRP > 6 mg/l	27 mois
Elevé	β-microglobulinémie > 6mg/l et CRP > 6 mg/l	6 mois
Faible	Age < 60 ans	5 ans
Elevé	Age > 60 ans ou Pq < 130.10^9/l ou hyperLDH	< 2 ans

 

TRAITEMENTS

 

SCHEMAS CLASSIQUES

 

• Patients < 65 ans :

·       Vincristine – Adriamycine – Dexaméthasone (VAD) x 4-6

·       Si réfractaire : thalidomide + dexaméthasone

• Patients > 65 ans :

·       Melphalan (6-9mg/m²/j) + prednisolone (40-100mg/j) sur 4j 1x/mois sur 9-12 mois

·       Si réfractaire : thalidomide + dexaméthasone

• Alternatives : autres associations, adjoindre cyclophosphamide, maintenir la prednisone entre les cures, associations de lenamidomide/ dexaméthasone/ bortezomib, associations de melphalan/ bortezomib/ dexaméthasone
• +- RXth locale/ totale +- INF-α (maintenance durant les phases de plateau) +- greffe de moelle osseuse auto/hétérologue

 

TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES

 

• D+/ lésions osseuses :

·       RXth locale/ chir ortho/ AINS (si fonction rénale OK), opiacés, corset,…

·       Bisphosphonates ++ en prophylaxie, ++ en IV

§ Principale complication : ostéonécrose idiopathique de la mâchoire (→ prévention par soins dentaires avant le tt, pas de soins dentaires durant le tt, hygiène buccale)

§ Autres complications : glomérulosclérose, syndrome néphrotique, IR → monitorer la fonction rénale, en cas d'IR préalable : préférer le zometa

• IR : réhydratation, dialyse
• Anémie : transfusions, EPO si Hb < 10 g/l
• HyperCa : réhydratation + diurétiques de l'anse +- bisphosphonates
• Infections : ABth généreuse en aigu, vaccinations prophylactiques (grippe saisonnière, pneumocoque, H. Influenzae,…) +- Ig IV en prophylaxie
• Syndrome d'hyperviscosité : plasmaphérèse
• Compression spino-radiculaire (urgence!) : dexaméthasone, RXth locale, chir

 

SUIVI DES ETATS "PRE-MM" (SMM, MGUS !)

 

Monitoring 1x/ 3 mois à 1 an : électrophorèse sérum et urines + immunofixation, hémogramme, fonction rénale, RX, myélogramme.