Myélome multiple
= plasmocytome médullaire disséminé = maladie de Kahler (> 95% des plasmocytomes) = prolifération maligne d'un clone plasmocytaire principalement intramédullaire et produisant habituellement des paraprotéines.
Son incidence, de 3-5/100.000 hab/an, augmente avec l'âge (5/100.000 hab/ an à 50 ans, 20/ 100.000 hab/an à 80 ans). L'âge moyen du diag est de 60-65 ans. Prédominance masculine, noirs (2x) > blancs > asiats. Représente 1-1,5% des néos, cause de 2% de leur mortalité. Représente 10% des néos hématologiques, cause 20% de leur mortalité.
Incurable, d'évolution irrémédiablement fatale, l'espérance de vie est de qq mois-5 ans (médiane ~3ans).
ETIOLOGIE
Etiologie indéterminée (suspects : radiations ionisantes, agents chimiques, pathos inflammatoires chroniques, HHV8, génétique,…).
On définit des états "pré-myélome" :
- SMM : évolue à 60% vers le MM
- Plasmocytome solitaire médullaire (66% localisés à la colonne) : évolue à 50-75% vers le MM
- Plasmocytome extra-médullaire : évolue à 20% vers le MM
- MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée) : évolution vers le MM de 1%/an
- Amyloïdose primaire par production de chaînes légères : évolution rare
Mais la majorité des MM surviennent de novo.
PHYSIOPATHOGENIE
Centre germinatif (ggl) : réarrangements aN +- mutations gènes Ig et autres oncogènes (Ras, p53, Rb, NFkb) + expression de molécules d'adhésion par préB |
??? |
Migration sanguine dans la moelle osseuse |
Plasmocytome malin |
Micro-environnement |
Leucémies à plasmocytes |
Production monoclonale d'Ig |
Syndrome d'hyperviscosité |
Amyloïdose secondaire |
Glomérulo-tubulopathies |
Ostéolyse Hypercalcémie |
ostéoclastes |
ostéoblastes |
OPG |
OAFs |
Plasmocytome malin |
Thrombopénie Anémie Neutropénie HypoIg Radiculopathies |
Cellules stromales |
VEGF |
TNFα |
Immunité CD8, monocytes, NK |
Angiogénèse |
stimule (ICAM, VCAM, cytokines) |
signaux anti-apoptotiques/ de croissance (IL-6, IGF-1,…) |
dégrade |
diminution de production |
CLASSIFICATION
Selon la paraprotéine sécrétée : IgG (55%), IgA (22%), IgD (2%), IgM (0,5%), IgE (< 0,01%), biclonal (1%), myélome de Bence-Jones = à chaînes légères (20%), non sécrétant (~1%).
CLINIQUE
- D+ osseuses (++ colonne/ thorax) 75%, tassements vertébraux, fractures pathologiques
- Fatigue, faiblesse, pâleur 50%
- Perte de poids 24%
- Radiculopathies compressives 5%
- Infections opportunistes 10% (++ pneumonies et septicémies à pneumocoque, H. Influenzae, E. Coli)
- Signes d'IR/ syndrome néphrotique (poly/nycturie, OMI,…) 10%
- Syndrome d'hyperviscosité (ralentissement cognitif, tr visuels, purpura, HH,…)
- Symptômes d'hypercalcémie aiguë 10%
- Rares : t°, hépato/splénomégalie, neuropathies périphériques, encéphalopathie, pleuro-pneumopathies, éruptions cutanées,…
COMPLICATIONS RARES
- Leucémie à plasmocytes
· Diag : plasmocytes > 2.10^9/l ou > 20% de la formule
· La majorité de ces leucémies surviennent de novo, 1-5% d'entre-elles surviennent sur un MM
· Maladie très agressive : survie < 6 mois
- Cryoglobulinémie
· Clinique : ulcères MI, phénomène de Raynaud, vasculite et gangrène, IR
· Tt = éviter le froid +- corticoth
- Syndrome POEMS =
· Polyneuropathie démyélinisante + Ostéoporose + Endocrinopathie (diabète et/ou insuffisance surrénalienne) + protéines Monoclonales + Skin changes (œdèmes, anasarque, hyperpigmentation,…)
· Tt = RXth agressive des lésions
ELEMENTS PARACLINIQUES
- BIOLOGIE (diag tjrs à évoquer devant anémie + hyperCa + IR inexpliqués)
· Anémie Nchrome Ncytaire inexpliquée (60%) +- rouleaux érythrocytaires
· Leucopénie (20%), thrombopénie (5%)
· Augmentation de la VS/ CRP/ LDH
· Hypercalcémie (20%)
· Insuffisance rénale (25%)
· Hypoalbuminémie
· Syndrome secondaire de déficience en Ac (90%)
· Hyper-β2-microglobulinémie
- ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES ET URINAIRES + IMMUNOFIXATION
· Pic monoclonal présent dans 97% (22% de protéines de Bence-Jones isolées)
- URINES DE 24h
· Protéinurie de Bence-Jones (70% des MM à IgG et IgA, 100% des M de Bence-Jones)
·
Hyper-β2-microglobinurie
- RX DE TOUT LE SQUELETTE
· Foyers d'ostéolyse, fractures, tassements
· "lésions lytiques à l'emporte-pièce" :
· Ostéoporose
· Rare : ostéocondensations (3%, ++ POEMS)
- CT DE TOUT LE SQUELETTE
· Si RX négatives avec d+ osseuses
- PONCTION DE MOELLE OSSEUSE
· Myélogramme : plasmocytose dystrophique focale/ diffuse
· Caryotype : association à des aN des ch 1/4/11/13/14, monosomie/ trisomie
· Biologie moléculaire : Ig monoclonales, expression/ aN de Myc/Ras/Bcl2/p53
· Colorations immunohistochimiques : Ig monoclonales
- BIOPSIE OSSEUSE
· En cas de ponction négative/ douteuse
CRITERES DIAGNOSTIQUES
- 'DU MYELOME MULTIPLE':
· Présence d'Ig monoclonales sériques/ protéinurie de Bence-Jones
· >'10% des plasmatocytes sur frottis de moelle osseuse'
· Signe(s) de faillite tissulaire : foyers d'ostéolyse/ hypercalcémie/ anémie/ IR
- Du SMM :
· Présence d'Ig monoclonales sériques > 3,5g/dl et/ou > 10% de plasmocytes sur frottis de moelle osseuse
· Pas de signe de faillite tissulaire
- Du MGUS :
· Présence d'Ig monoclonales sériques < 3,5g/dl
· Présence de < 10% de plasmocytes sur frottis de moelle osseuse
· Pas de signe de faillite tissulaire
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES
Gammapathie monoclonale |
Transitoire |
Persistante |
Symptomatique |
Asymptomatique |
MGUS SMM |
Infections Immunodépression |
Myélome Multiple Amyloïdose primitive Plasmocytome solitaire Waldenström Autres lymphoproliférations malignes (LLC, LNH) + LED, Sjögren, polyarthrite rhumatoïde, hépatopathies chroniques |
MGUS
|
Myélome multiple |
12% |
Amyloïdose primitive |
18% |
55% |
SMM 3% |
LLC/LNH 3% |
Plasmocytome solitaire 2% |
Waldenstrom 2% |
STADIFICATIONS ET PRONOSTIC
- STADIFICATION ISS – IPI
|
|
Survie médiane (mois) |
Stade I |
β-microglobulinémie < 3,5 mg/l et albuminémie > 3,5 g/dl |
62 |
Stade II |
Ne répondant pas aux stades I ou III |
44 |
Stade III |
β-microglobulinémie > 5,5 mg/l |
29 |
- STADIFICATION DE DURIE-SALMON
Stade I Masse tumorale faible (< 0,6.10^12/m²) |
Hb > 10g/dl + calcémie N + 0-1 lésion ostéolytique + taux d'Ig monoclonale bas (IgG < 5g/dl ou IgA < 3g/dl ou PBJ < 4g/24h) |
A : créat < 2mg/dl
B: créat > 2mg/dl |
Stade II Masse tumorale intermédiaire |
Ne répond pas aux critères des stades I ou III | |
Stade III Masse tumorale élevée (> 1,2.10^12/m²) |
Hb < 8,5g/dl ou hyperCa ou > 1 foyer ostéolytique ou IgG > 7g/dl ou IgA > 5g/dl ou PBJ > 12g/24h |
- AUTRES FACTEURS PRONOSTICS
Risque |
Paramètre |
Survie médiane |
Faible |
β-microglobulinémie < 6mg/l et CRP < 6 mg/l |
54 mois |
Moyen |
β-microglobulinémie > 6mg/l ou CRP > 6 mg/l |
27 mois |
Elevé |
β-microglobulinémie > 6mg/l et CRP > 6 mg/l |
6 mois |
Faible |
Age < 60 ans |
5 ans |
Elevé |
Age > 60 ans ou Pq < 130.10^9/l ou hyperLDH |
< 2 ans |
TRAITEMENTS
SCHEMAS CLASSIQUES
- Patients < 65 ans :
· Vincristine – Adriamycine – Dexaméthasone (VAD) x 4-6
· Si réfractaire : thalidomide + dexaméthasone
- Patients > 65 ans :
· Melphalan (6-9mg/m²/j) + prednisolone (40-100mg/j) sur 4j 1x/mois sur 9-12 mois
· Si réfractaire : thalidomide + dexaméthasone
- Alternatives : autres associations, adjoindre cyclophosphamide, maintenir la prednisone entre les cures, associations de lenamidomide/ dexaméthasone/ bortezomib, associations de melphalan/ bortezomib/ dexaméthasone
- +- RXth locale/ totale +- INF-α (maintenance durant les phases de plateau) +- greffe de moelle osseuse auto/hétérologue
TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES
- D+/ lésions osseuses :
· RXth locale/ chir ortho/ AINS (si fonction rénale OK), opiacés, corset,…
· Bisphosphonates ++ en prophylaxie, ++ en IV
§ Principale complication : ostéonécrose idiopathique de la mâchoire (→ prévention par soins dentaires avant le tt, pas de soins dentaires durant le tt, hygiène buccale)
§ Autres complications : glomérulosclérose, syndrome néphrotique, IR → monitorer la fonction rénale, en cas d'IR préalable : préférer le zometa
- IR : réhydratation, dialyse
- Anémie : transfusions, EPO si Hb < 10 g/l
- HyperCa : réhydratation + diurétiques de l'anse +- bisphosphonates
- Infections : ABth généreuse en aigu, vaccinations prophylactiques (grippe saisonnière, pneumocoque, H. Influenzae,…) +- Ig IV en prophylaxie
- Syndrome d'hyperviscosité : plasmaphérèse
- Compression spino-radiculaire (urgence!) : dexaméthasone, RXth locale, chir
SUIVI DES ETATS "PRE-MM" (SMM, MGUS !)
Monitoring 1x/ 3 mois à 1 an : électrophorèse sérum et urines + immunofixation, hémogramme, fonction rénale, RX, myélogramme.