Myélome multiple

= plasmocytome médullaire disséminé = maladie de Kahler (> 95% des plasmocytomes) = prolifération maligne d'un clone plasmocytaire principalement intramédullaire et produisant habituellement des paraprotéines.

Son incidence, de 3-5/100.000 hab/an, augmente avec l'âge (5/100.000 hab/ an à 50 ans, 20/ 100.000 hab/an à 80 ans). L'âge moyen du diag est de 60-65 ans. Prédominance masculine, noirs (2x) > blancs > asiats. Représente 1-1,5% des néos, cause de 2% de leur mortalité. Représente 10% des néos hématologiques, cause 20% de leur mortalité.

Incurable, d'évolution irrémédiablement fatale, l'espérance de vie est de qq mois-5 ans (médiane ~3ans).

Etiologies

Etiologie indéterminée (suspects : radiations ionisantes, agents chimiques, pathos inflammatoires chroniques, HHV8, génétique,…).

On définit des états "pré-myélome" :

• SMM : évolue à 60% vers le MM
• Plasmocytome solitaire médullaire (66% localisés à la colonne) : évolue à 50-75% vers le MM
• Plasmocytome extra-médullaire : évolue à 20% vers le MM
• MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée) : évolution vers le MM de 1%/an
• Amyloïdose primaire par production de chaînes légères : évolution rare

Mais la majorité des MM surviennent de novo.

Physiopathogénie

Classification

Selon la paraprotéine sécrétée : IgG (55%), IgA (22%), IgD (2%), IgM (0,5%), IgE (< 0,01%), biclonal (1%), myélome de Bence-Jones = à chaînes légères (20%), non sécrétant (~1%).

Clinique

• D+ osseuses (++ colonne/ thorax) 75%, tassements vertébraux, fractures pathologiques
• Fatigue, faiblesse, pâleur 50%
• Perte de poids 24%
• Radiculopathies compressives 5%
• Infections opportunistes  10% (++ pneumonies et septicémies à pneumocoque, H. Influenzae, E. Coli)
• Signes d'IR/ syndrome néphrotique (poly/nycturie, OMI,…) 10%
• Syndrome d'hyperviscosité (ralentissement cognitif, tr visuels, purpura, HH,…)
• Symptômes d'hypercalcémie aiguë 10%
• Rares : t°, hépato/splénomégalie, neuropathies périphériques, encéphalopathie, pleuro-pneumopathies, éruptions cutanées,…

Complications rares

• Leucémie à plasmocytes
  • Diag : plasmocytes > 2.10^9/l ou > 20% de la formule
  • La majorité de ces leucémies surviennent de novo, 1-5% d'entre-elles surviennent sur un MM
  • Maladie très agressive : survie < 6 mois
• Cryoglobulinémie
  • Clinique : ulcères MI, phénomène de Raynaud, vasculite et gangrène, IR
  • Tt = éviter le froid +- corticoth
• Syndrome POEMS =
  • Polyneuropathie démyélinisante + Ostéoporose + Endocrinopathie (diabète et/ou insuffisance surrénalienne) + protéines Monoclonales + Skin changes (œdèmes, anasarque, hyperpigmentation,…)
  • Tt = RXth agressive des lésions

Eléments para-cliniques

• BIOLOGIE
  • Anémie Nchrome Ncytaire inexpliquée (60%) +- rouleaux érythrocytaires
  • Leucopénie (20%), thrombopénie (5%)
  • Augmentation de la VS/ CRP/ LDH
  • Hypercalcémie (20%)
  • Insuffisance rénale (25%)
  • Hypoalbuminémie
  • Syndrome secondaire de déficience en Ac (90%)
  • Hyper-β2-microglobulinémie
• ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES ET URINAIRES + IMMUNOFIXATION
  • Pic monoclonal présent dans 97% (22% de protéines de Bence-Jones isolées)
• URINES DE 24h
  • Protéinurie de Bence-Jones (70% des MM à IgG et IgA, 100% des M de Bence-Jones)
  • Hyper-β2-microglobinurie
• RX DE TOUT LE SQUELETTE
  • Foyers d'ostéolyse, fractures, tassements
  • "lésions lytiques à l'emporte-pièce" :
  • Ostéoporose
  • Rare : ostéocondensations (3%, ++ POEMS)
• CT DE TOUT LE SQUELETTE
  • Si RX négatives avec d+ osseuses
• PONCTION DE MOELLE OSSEUSE
  • Myélogramme : plasmocytose dystrophique focale/ diffuse
  • Caryotype : association à des aN des ch 1/4/11/13/14, monosomie/ trisomie
  • Biologie moléculaire : Ig monoclonales, expression/ aN de Myc/Ras/Bcl2/p53
  • Colorations immunohistochimiques : Ig monoclonales
• BIOPSIE OSSEUSE
  • En cas de ponction négative/ douteuse

Critères diagnostiques

• Du Myélome multiple
  • 'Présence d'Ig monoclonales sériques/ protéinurie de Bence-Jones'
  • > 10% de plasmatocytes sur fottis de moelle osseuse
  • Signe(s) de faillite tissulaire : foyers d'ostéolyse/ hypercalcémie/ anémie/ IR

 

• Du SMM :
  • Présence d'Ig monoclonales sériques > 3,5g/dl et/ou > 10% de plasmocytes sur frottis de moelle osseuse
  • Pas de signe de faillite tissulaire
• Du MGUS :
  • Présence d'Ig monoclonales sériques < 3,5g/dl
  • Présence de < 10% de plasmocytes sur frottis de moelle osseuse
  • Pas de signe de faillite tissulaire

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES

Stadifications et pronostic

Stadification ISS – IPI

		Survie médiane (mois)
Stade I	β-microglobulinémie < 3,5 mg/l et albuminémie > 3,5 g/dl	62
Stade II	Ne répondant pas aux stades I ou III	44
Stade III	β-microglobulinémie > 5,5 mg/l	29

Stadification de Durie-Salmon

Stade I Masse tumorale faible (< 0,6.10^12/m²)	Hb > 10g/dl + calcémie N + 0-1 lésion ostéolytique + taux d'Ig monoclonale bas (IgG < 5g/dl ou IgA < 3g/dl ou PBJ < 4g/24h)	A : créat < 2mg/dl     B: créat > 2mg/dl
Stade II Masse tumorale intermédiaire	Ne répond pas aux critères des stades I ou III
Stade III Masse tumorale élevée (> 1,2.10^12/m²)	Hb < 8,5g/dl ou hyperCa ou > 1 foyer ostéolytique ou IgG > 7g/dl ou IgA > 5g/dl ou PBJ > 12g/24h

Autres facteurs pronostics

Risque	Paramètre	Survie médiane
Faible	β-microglobulinémie < 6mg/l et CRP < 6 mg/l	54 mois
Moyen	β-microglobulinémie > 6mg/l ou CRP > 6 mg/l	27 mois
Elevé	β-microglobulinémie > 6mg/l et CRP > 6 mg/l	6 mois
Faible	Age < 60 ans	5 ans
Elevé	Age > 60 ans ou Pq < 130.10^9/l ou hyperLDH	< 2 ans

Prise en charge thérapeutique

Schémas classiques

• Patients < 65 ans :
• Vincristine – Adriamycine – Dexaméthasone (VAD) x 4-6
• Si réfractaire : thalidomide + dexaméthasone
• Patients > 65 ans :
• Melphalan (6-9mg/m²/j) + prednisolone (40-100mg/j) sur 4j 1x/mois sur 9-12 mois
• Si réfractaire : thalidomide + dexaméthasone
• Alternatives : autres associations, adjoindre cyclophosphamide, maintenir la prednisone entre les cures, associations de lenamidomide/ dexaméthasone/ bortezomib, associations de melphalan/ bortezomib/ dexaméthasone
• +- RXth locale/ totale +- INF-α (maintenance durant les phases de plateau) +- greffe de moelle osseuse auto/hétérologue

Traitements symptomatiques

• D+/ lésions osseuses :
  • RXth locale/ chir ortho/ AINS (si fonction rénale OK), opiacés, corset,…
  • Bisphosphonates ++ en prophylaxie, ++ en IV
    • Principale complication : ostéonécrose idiopathique de la mâchoire (→ prévention par soins dentaires avant le tt, pas de soins dentaires durant le tt, hygiène buccale)
    • Autres complications : glomérulosclérose, syndrome néphrotique, IR → monitorer la fonction rénale, en cas d'IR préalable : préférer le zometa
• IR : réhydratation, dialyse
• Anémie : transfusions, EPO si Hb < 10 g/l
• HyperCa : réhydratation + diurétiques de l'anse +- bisphosphonates
• Infections : ABth généreuse en aigu, vaccinations prophylactiques (grippe saisonnière, pneumocoque, H. Influenzae,…) +- Ig IV en prophylaxie
• Syndrome d'hyperviscosité : plasmaphérèse
• Compression spino-radiculaire (urgence!) : dexaméthasone, RXth locale, chir

Suivi des états "pré-MM" (SMM, MGUS !)

Monitoring 1x/ 3 mois à 1 an : électrophorèse sérum et urines + immunofixation, hémogramme, fonction rénale, RX, myélogramme.