Maladie de Wilson

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Patho autosomique récessive rare (prévalence ~1-3/100000 hab, augmentée chez les ashkénazes, Japonais, Costa-Ricains, Sardaigne,…) < défaut d'une ATPase hépatocytaire (chr 13, > 60 mutations décrites) responsable du transfert du cuivre dans la bile (voie de sortie de 99% du Cu). Survenue ++ 5-30 ans (x = 17 ans).

Clinique

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L'expression clinique est très variable même au sein d'une même famille. Si les principaux organes touchés sont le foie et le cerveau, on retrouve également une accumulation de dépôts toxiques de Cu dans la cornée, le myocarde, les lignées hématologiques, les organes endocrines, les reins, les os et articulations.

L'atteinte ostéo-articulaire résulte non seulement directement de la toxicité des dépôts de Cu sur le cartilage et la formation osseuse mais également de l'acidose tubulaire rénale (→ déminéralisation) et de l'insuffisance hépatique (→ ostéoarthropathie hypertrophique).

Présentations inaugurales

L'immense majorité des cas se déclare entre 5 et 30 ans (3,6% de cas après 30 ans, âge maximal de 55 ans). Les manifestations inaugurales sont le plus svt hépatiques chez les patients < 15 ans et neurologiques chez les patients plus âgés.

Chez l'enfant

Découverte à l'occasion de :

Troubles hépatiques et gastro-intestinaux (~90%) :
- Troubles de la fonction hépatique asymptomatiques découverts au cours d'un bilan (~60%)
- Troubles de la fonction hépatique symptomatique (25-30%) : hépatite fulminante +- anémie hémolytique/ chronique avec cirrhose → léthargie et anorexie >> ictère > douleurs abdos.
Screening familial (8%)
Signes neurologiques (++ dyskinésies, troubles du comportement) (4%)
Rarement : signes ophtalmologiques (anneau cornéen, troubles de l'acuité visuelle, cécité brusque, flou visuel,…), arhtrites parfois récurrentes

Chez l'adulte

Découverte à l'occasion de :

Troubles neurologiques (20-40%) → troubles du comportement, dysarthrie, tremblements variés, parkinsonisme précoce, amimie, dystonies, chorées, troubles de l'équilibre et de la marche, épilepsie,…
Troubles hépatiques (20-30%) → asthénie, malaises, douleurs abdos, hépatite aiguë parfois fulminante / chronique, cirrhose et ses complications.
Troubles psychiatriques (15-20%) → dépression, troubles de la personnalité/ comportement, diminution des performances scolaires, troubles du sommeil, ralentissement psycho-moteur, troubles obsessionnels compulsifs, délires,…
Troubles rénaux → hématurie, acidose rénale tubulaire distale, lithiases urinaires,…
Troubles hématologiques → crise hémolytique à Coombs négatif (parfois associée à une hépatite fulminante), thrombopénie, pancytopénie,…
Signes ophtalmologiques (anneau cornéen, troubles de l'acuité visuelle, cécité brusque, flou visuel,…)
Rarement : cholécystite aseptique, aménorrhée/ fausses couches inexpliquées

Manifestations neurologiques

Age moyen de survenue : 19 ans.

Dysarthrie (présente dans 97%, mode de présentation le plus fréquent)
- +++ mixte (dystonique, ataxique, hypokinétique, pseudobulbaire)
Parkinsonnisme : rigidité-dystonie et bradykinésie ++ chez le jeune adulte
Dyskinésies +++ chez l'enfant
- Forme dystonique : dystonie et choréo-athétose
- Forme ataxique : tremblement intentionnel et postural + ataxie des membres
- Forme akinétique : rigidité-bradykinésie-tremblement de repos
Signes pyramidaux et pseudobulbaires (~20%)
- Babinski, Chaddok, Hoffman, hyperréflexie, clonus, spasticité,…
Signes végétatifs : sueurs, troubles sphinctériens, polypnée sans cyanose,…
Epilepsie (5-10%)
Atteintes neuro-musculaires ou médullaires (exceptionnel)
Troubles cognitifs (++ transitoires)
Troubles psychiatriques et troubles du sommeil
Troubles oculomoteurs

Manifestations hépatiques et gastro-intestinales

Moyenne de survenue à 12 ans. Les symptômes hépatiques surviennent généralement au stade d'une atteinte chronique occulte déjà sévère. Sur le plan biologique, l'élévation des transaminases est par contre généralement très précoce. Les troubles sont svt frustres (distension/ douleurs abdos, malaises, détérioration des performances scolaires) chez l'enfant.

Hépatite aiguë, parfois fulminante
Insuffisance hépatique progressive → N+, V+, asthénie, anorexie, malaises, douleurs abdos chroniques
Cirrhose, parfois compliquée (diathèse HH, varices œsophagiennes, ascite, atrophie des extrémités, hépatosplénomégalie, thrombopénie, érythème palmaire, troubles hormonaux secondaires,…)
Rares pancréatites, lithiases biliaires, troubles de la motilité du haut œsophage avec dysphagie,…

Manifestations ophtalmologiques

Anneau cornéen de Kayser-Fleischer = pigmentation brun doré/ verte au bord de la cornée, uni ou bilat) svt visible à l'œil nu (sinon → examen à la lampe à fente)
- = argument diagnostique majeur. Présent dans 40% des cas asymptomatique. Présent dans ~90-95% des cas symptomatiques !
- DD : pseudo-anneau de Kayser-Fleischer se rencontrant dans d'autres hépatopathies.
- = argument pronostique (corrélé à la sévérité de la maladie).
- Il s'atténue/ disparaît chez 80% des patients traités mais ce n'est pas corrélé à l'amélioration du reste de la symptomatologie.
Cataracte en tournesol uni ou bilat (~17%) = opacité en forme de disque avec des dépôts radiaires ressemblant aux pétales d'un tournesol, colorés en doré/ brun/ vert. ++ à l'ophtalmoscope et lampe à fente
- Généralement asymptomatique
Diminution progressive de l'AV ou cécité brutale sur dysfonction rétinienne

Manifestations endocriniennes

Oligo/ aménorrhée (50% des femmes en cours d'évolution, parfois inaugurale), ++ primaire, parfois secondaire par dysfonction ovarienne
Troubles de l'ovulation
Fausses couches répétées
Rarement : retard pubertaire, hyperparathyroïdie, hypoparathyroïdie, intolérance au glucose, diabète, impuissance, gynécomastie,…

Manifestations néphro-urologiques

Altérations quasi-constantes de la fonction rénale (DFG et flux ssanguin rénal diminués, défaut de réabsorption tubulaire, acidose rénale tubulaire, hypercalciurie, néphrocalcinose,…) mais fréquement pauci/asymptomatiques.

Syndrome de Fanconi (→ hypo-uricémie, hypoK, acidose métabolique, glycosurie et protéinurie avec déminéralisation osseuse et fractures pathologiques)
Hématurie
Syndrome hépato-rénal compliquant l'insuffisance hépatique
IRA, rare, peut accompagner une hépatite fulminante.
Glomérulonéphrite avec syndrome néphrotique, à complexes immuns/ IgA

Manifestations cardiaques

Arythmies (25%)
HypoTA orthostatique (~19%)
Cardiomyopathie
Mort subite

Manifestations ostéo-articulaires

Douleurs ostéo-articulaires (16%)
Hyperlaxité ligamentaire
Synovites
Ostéoporose (survenue chez 80-90% des patients !)
Divers : pathos dégénératives du rachis, ostéoarthropathie hypertrophique douloureuse des poignets/ chevilles, arthrites récurrentes

Troubles cutanés et des phanères

Hyperpigmentation brunâtre partielle ou diffuse respectant les muqueuses
Lunules azur sur les ongles
"Syndrome des cheveux incoiffables"…

Troubles hématologiques

Anémie hémolytique à Coombs négatif
Diathèse hémorragique sur insuffisance hépato-cellulaire dans les cas avancés
Divers : leucopénie, thrombopénie, hypersplénisme, anémie ferriprive sur HH digestive,…

Troubles immunologiques

Association possible avec une hépatite auto-immune

D'autres maladies peuvent se rencontrer mais semblent plus en rapport avec un tt par pénicillamine : dermatomyosite, myasthénie, lupus, sclérodermie, Goodpasture, carence en IgA,…

Examens complémentaires

Arguments biologiques

Céruloplasmine < 20 mg/dl
Cu plasmatique < 0,1mg/l (1,6 µmol/l)
Cuprurie de 24h > 0,1mg/l (1,6 µmol/l)

Biopsie hépatique

A réaliser en cas d'examens biologiques douteux → [Cu] > 250µg/g de tissu sec

Test IV du cuivre marqué

Ne permet pas de distinguer les différentes maladies de stockage du Cu.

Analyse génétique

→ méthode la plus Sp et la plus Se. Rarement pratiquée en diag, Utile si conseil génétique nécessaire.

Electrocardiogramme

ECG → ~34% des patients présentent des aN (HVD, HVG, troubles de la repolarisation, sous-décalages ST, inversion de T, extrasystoles, FA, bloc sino-atrial, BAV,…)

CT-scanner cérébral

aN peu Sp (atrophie avec dilatation ventriculaire, hypodensités (++ noyau lenticulaire, thalamus, cervelet, pont,…) présente chez 95% des patients avec atteinte neuro, 75% de ceux avec une hépatopathie et 50% des patients asymptomatiques.

IRM cérébrale

Des aN sont quasi-constantes chez les patients symptomatiques et très fréquentes chez les patients asymptomatiques :

Atrophie (~82-88%, corticale, vermis cérébelleux, tronc cérébral) et dilatation ventriculaire (~73%)
Hyposignaux T1 et hypersignaux T2 (++ putamen, pont, noyaux gris) < cavitations, dégénérescence spongieuse, œdèmes, démyélinisations
Possibles hypersignaux en diffusion

PET-scan cérébral

PET-FDG → hypométabolisme striatal
PET-Fluorodopa → hypocaptation striatale

Radiographies osseuses

→ ostéomalacie, arthrose précoce, fragmentations osseuses marginales, ostéochondrite des articulations et du rachis, chondrocalcinose, kystes sous-chondraux.

Echographie abdominale

→ foie hyperéchogène avec nbx nodules hypoéchogènes (stéatose et fibrose)

IRM hépatique

Nodules en hypersignal et septas en hyposignal. Eventuel raccourcicessement du temps de relaxation en T2 (si accumulation de fer).

Potentiels évoqués

40-100% d'aN aux PEA, 58-65% aux PES. AN totalement aspécifiques. A ne réaliser qu'en cas de doute quant à une étiologie organique à des plaintes.

Electro-encéphalogramme

aN dans ~84%, ++ aN diffuses épisodiques, rarement mise en évidence d'aN épileptiformes. Eventuels signes d'encéphalopathie hépatique. A ne réaliser qu'en cas de suspicion des crises épileptiques.

Evolution et pronostic

Evolution insidieuse. Sans tt, le décès survient généralement dans 5-10 ans, mais des survies à 40 ans ou des décès en qq sem (formes fulminantes : ++ nécrose hépatique → anémie hémolytique + hépatopathie aiguë + IRA… ces formes représenteraient jusqu'à 10% des insuffisances hépatiques fulminantes !) ont été rapportés.

Le pronostic sous traitement dépend principalement de l'étendue et de la sévérité des lésions au moment du début de tt.