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Maladie de Parkinson idiopathique

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= maladie neurodégénérative idiopathique, 1% des >50 ans, H>F. Handicap fonctionnel important mais espérance de vie similaire à la normale. Prévalence ≈ 1/ 1000hab.

 

ANAPATH ET PHYSIOPATHOLOGIE

 

Dégénérescence des neurones monoaminergiques, principalement dopaminergiques de la substance noire.

 

L'effet final de la dopamine est une augmentation de la modulation de l'activité corticale, tant par la voie directe (+/-/-/+ = +) qu'indirecte (-/-/-/+/-/+ = +). Les premiers symptômes apparaissent lorsque le niveau de dopamine striatale tombe sous les 30-40% de la normale (perte neuronale de la substance noire d'au moins 60%, dure ~6 ans avant d'atteindre ce stade). La maladie de Parkinson se caractérise par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire (aspect anormal avec des corps de Léwy) suivie par la mort neuronale.


 


 


 


 


 


SUBSTANCE

 NOIRE


 

 

THALAMUS


-


-


-


-


-


+


+


+


+


V

O

I

E

S

 

E

X

T

R

A

P

Y

R

A

M

I

D

A

L

E

S

 

Etiologie inconnue. Probablement multifactorielle, génétique (≈15% d'atcdts familiaux) et environnementaux (cf rôle du MPTP ds les USA des '70). FR = âge, histoire familiale. Facteur protecteur : tabagisme modéré.

 

Suspicion du rôle d'une augmentation de stress oxydatif (→ formation de microagrégats toxiques + dysfonction mitochondriale) car:

-        Le métabolisme dopaminergique libère des radicaux libres → sensibilité particulière

-        Il existe des cas monogéniques rares (parkine, alpha-synucléine, PINK1, DJ1,…) se caractérisant par la formation de microagrégats ou de dysfonctions mitochondriales.

 

CLINIQUE ET DIAGNOSTIC

 

Diag exclusivement clinique et d'exclusion (cf syndromes parkinsoniens) ! Cependant sur base anapath, la justesse des diags posés initialement n'est que de ≈ 75%. Elle monte à 90% après plusieurs années de suivi !

 

La clinique est toujours asymétrique (unilatérale au début puis bilatéralisation lente avec latéralisation persistante). En outre la réponse à la L-dopa est toujours spectaculaire au début.

 

Critères diagnostiques (UKPDSBBCDC – 1992) :

 

Les critères suivants sont nécessaires au diag initial :

  • Critères d'un syndrome parkinsonien :

o   Bradykinésie

o   Un des signes suivants :

§  Rigidité musculaire

§  Tremblement de repos 4-6 Hz

§  Instabilité posturale une fois exclue une étiologie visuelle, vestibulaire, cérébelleuse ou proprioceptive

  • Critères d'exclusion de la MPI : AVC itératifs avec progression clinique en escalier, trauma crâniens répétés, atcdt d'encéphalite, crises oculogyres, traitement par neuroleptique au début des symptômes, plus qu'un antécédent familial, rémission durable, clinique strictement unilatérale après 3 ans d'évolution, paralysie verticale du regard, signes cérébelleux, signes autonomiques sévères précoces, démence précoce, Babinski, tumeur cérébrale / suspicion d'hydrocéphalie à l'imagerie, absence de réponse à la L-dopa, exposition au MPTP

3 critères parmi les suivants sont exigés pour le diag définitif : début unilatéral, tremblement de repos, évolution lentement progressive, persistance d'une asymétrie aux dépend de la latéralisation initiale en cours d'évolution, excellente réponse à la L-dopa, réponse à L-dopa durant au moins 5 ans, histoire de la maladie d'au moins dix ans.

 

  1. TRIADE CARACTERISTIQUE

 

Tremblement

Prédominant au repos, ++ MS (> MI, lèvres, joues, langue. Très rarement cervical), ++ unilat avec bilatéralisation en qq années mais restant asymétrique

Rigidité

+- roue dentée, ++ asymétrique

Brady / akinésie

Baisse des initiatives et de rapidité, début ++ unilat, absence de mouvements automatiques, altération des mouvements fins, face figée, micrographie, dysarthrie extrapyramidale, sialorrhée secondaire à diminution de déglut

 

  1. INSTABILITE PAR ATTEINTE DES REFLEXES POSTURAUX = tardif, très peu dopa-sensible

 

  1. TROUBLES DE LA MARCHE

 

Instabilité et chutes (tardives, contrairement à la PSP) secondaires à l'akinésie + l'atteinte des réflexes posturaux + la rigidité.

- "marche à petits pas" + pieds traînant sur le sol

- tronc en flexion

- difficulté à initier la marche (accélération progressive)

- "freezing" = arrêt brutal d'un mouvement

 

  1. AUTRES

 

Anomalies oculo-motrices, dystonies, démences (15%, généralement tardive, sinon évoquer autre diagnotic), hypoTA orthostatique (pathologique + iatrogène), constipation, dépression, paresthésies, syndrome des jambes sans repos, troubles sphinctériens,…

 

  1. LES "SYMPTOMES PREMONITOIRES = PREMOTEURS"

 

= "marqueurs précliniques", de peu d'intérêt actuellement puisqu'on ne dispose toujours pas d'une neuroprotection efficace et que leur caractère aspécifique ne doit pas faire évoquer le diag.

-        troubles olfactifs (hyposmie) : ds 80-90%

-        troubles du sommeil paradoxal : perte de l'atonie musculaire du REM, activités musculaires,…

 

  1. LA "PHASE DEBUTANTE"

 

N'est pas toujours caractérisée par les symptômes cardinaux mais parfois par :

-        des d+ ("épaule gelée",…) résistant aux antalgiques mais cédant à la L-dopa

-        des paresthésies/dysesthésies

-        un syndrome des jambes sans repos (présent chez 20% des parkinsoniens)

-        une pseudo-dépression (en fait: baisse des activités volontaires, amimique, lenteur,…)

-        une rigidité-akinésie se traduisant par une perte du ballant d'un bras, marche à petit pas, freezing

 

  1. COMPLICATIONS NON MOTRICES (présentées par 100% des patients dans leur évolution)

 

-        neuropsychiatriques : anxiété, dépression, obsessions, démences, psychoses médicamenteuses, complications post-chirurgicales, addictions,…

-        troubles cognitifs (40%) dont des démences de type sous-corticales. (étiologies : liés à la maladie + iatrogènes [anticholinergiques])

-        Dysautonomie : hypoTA orthostatique, troubles sexuels, tr. digestifs, tr. sphinctériens

-        Douleurs

-        Troubles du sommeil : insomnies, agitation REM

-        Sensoriels (visuels, auditifs)

-        Fatigue, aculomotricité,…

-        Hallucinations → !! augmente la mortalite + baisse l'autonomie car devient très anxiogène à la longue

-        Dépression/ dysphorie/ anxiété est liée directement à la maladie (atteintes d'autres systèmes dopaminergiques, des systèmes cholinergiques et sérotoninergiques) et à la dégradation.

-        Addictions.

 

EXAMEN COMPLEMENTAIRE : LE DAT-SCAN

 

Le diag repose ++ sur la clinique, cependant dans certains cas, le DAT-SCAN peut présenter un intérêt, plus performant en la matière que le PET-CT. Il fournit des données fonctionnelles sur la réserve dopaminergique.

 

Il s'agit d'une SPECT associé à l'injection IV d'une solution d'iode 121 (Ioflupane) qui se lie spécifiquement aux structures de transport de la dopamine → une baisse de liaison de l'I 121 signe une déperdition en neurones dopaminergiques. Pour éviter que l'Ioflupane s'accumule dans la thyroïde, le patient doit ingérer 12h avant et 12h après l'examen des comprimés d'iode.

 

Cette technique est intéressante pour :

-        distinguer la maladie de Parkinson d'un tremblement essentiel / iatrogène

-        distinguer la démence à corps de Léwy diffus de la maladie d'Alzheimer (sensibilité de 80%)

 

Néanmoins, la seule indication remboursée par l'INAMI est le diagnostic différentiel entre la forme trémulante de la maladie de Parkinson et le tremblement essentiel. ES : céphalées, fourmillements, réactions d'hypersensibilité à l'I 121,…

 

En l'état, le DAT-scan reste fort opérateur dépendant et ne permet pas de différencier la MPI d'autres pathologies caractérisées par une perte dopaminergique (PSP, MSA, DCL, DCB,…).

 

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL ET BILAN COMPLEMENTAIRE

 

Cf Syndromes parkinsoniens. Cf Tremblements.

 

TRAITEMENTS

 

Le schéma thérapeutique est grossièrement le suivant:

-        débuter le tt le plus précocement possible, mais de façon progressive (ex : passer de 125 mg à 4 x 125 mg, d'abord au milieu du repas et précédé de dompéridone pour éviter les tr. digestifs, puis hors des repas pour minimiser la compétition avec les aliments)

-        si pris a un stade pauci-symptomatique : essayer IMAO-B

-        débuter par un agoniste dopaminergique en augmentant progressivement les doses si l'âge est < 65 ans ou qu'il n'y a pas de trouble cognitif et que la clinique est typique. Un IMAOB peut également être utilisé si stade précoce ou un anticholinergique si clinique dominée par les tremblements.

o   Compléter ensuite (inefficacité, ES) par la L-dopa + inhibiteur de la décarboxylase

-        si > 65 ans, initier directement par la L-dopa + inhibiteur de la décarboxylase

-        A discuter : < 65 ans et symptomatologie très sévère / aggravation rapide (++ bradykinésie) / troubles psychiatriques ou cognitifs → levo-dopa ?

-        s'il n'y a pas de réponse initiale spectaculaire au tt → réévaluation vers un syndrome parkinsonien

-        la chirurgie reste le seul recours lorsque les possibilités du traitement médical sont épuisées

 

! la kiné est très importante +- orthophonie et maintien d'une activité physique +- assistance sociale, aides-ménagères,…

 

On peut décrire une évolution classique sous traitement:

            - la "lune de miel" = +- asymptomatique sous tt

- le "paradis perdu" = apparition de dyskinésies (durant les pics d'activité de la L-dopa) et fluctuation de l'efficacité du tt (phénomènes on-off) +- signes associés (tr. cognitifs ++).

 

  1. LEVO-DOPA + INHIBITEURS DE LA DECARBOXYLASE

 

ex : Levodopa / Benserazide Teva 100 / 25 mg → jusqu'à max 2g / 500mg en 3x/j

= le plus efficace sur tous les symptômes. Pas d'avantage démontré des libérations prolongées.

Mais après 3-5 ans d'utilisation on observe une baisse de la durée et de l'intensité de l'effet + apparition de l'effet on-off. En outre le principal ES à moyen terme est l'apparition d'importantes dyskinésies (50% des < 70 ans après 5 ans de tt, +++ chez Parkinsoniens jeunes).

→ essayer de débuter par un autre tt et maintenir les doses les plus faibles autant que possible.

 

Alternative: "duodopa" = administration directe dans le jéjunum par une pompe implantée → permet une administration plus régulière → meilleur contrôle des symptômes et retarderait l'apparition des dyskinésies.

 

  1. AGONISTES DOPAMINERGIQUES 

 

Dérivés de l'ergot : bromocriptine, pergolide → ne plus prescrire !

Nouveaux agonistes : pramipexole = mirapexin (lib prolongée, 0,26-3,15mg 1x/j), ropinirole (10-15 mg/j), praniproxole (2-3 mg) (doses efficaces à atteindre progressivement)

 

Moins puissants et svt mal tolérés (complications psy [comportements compulsifs, hallus,…], somnolence, OMI,…) mais retardent l'apparition des dyskinésies. Utilisés seuls ou en combinaison avec la L-dopa. Inutiles sur les formes insensibles à la L-dopa.

 

  1. AMANTADINE

 

Favorise la libération de dopamine, faible efficacité, bonne tolérance. A envisager aux stades précoces / lorsque les dyskinésies deviennent problématiques. Non dispo en Belgique.

 

  1. IMAO B (inhibiteurs de la monoamine oxydase B)

 

Effet modéré en début de maladie, retarde un peu la L-dopa. Ex: rasagiline, sélégiline. CI relative : HTA, coronopathies, psychoses.

 

  1. ENTACAPONE

 

A associer éventuellement à la L-dopa (inhibe une enzyme la transformant) pour allonger les périodes "on". 200 mg à chaque prise de L-dopa avec un max de 2g/j.

 

  1. LES ANTICHOLINERGIQUES (akineton, artane, kemadrin,…)

 

Agissent surtout sur les tremblements. CI = glaucome, RGO, colite ulcéreuse, myasthénie et adénome prostatique ! ES : risque de dégradation cognitive, peuvent provoquer / aggraver des dyskinésies tardives, tachy-arythmies. A réserver aux jeunes dont la clinique est dominée par le tremblement.

 

  1. LA CHIRURGIE

 

En cas d'échec médical. Agit surtout sur les tremblements (+ efficacité sur les dyskinésies iatrogènes).

 

Par destruction à l'aide d'électrodes du globus pallidus interne ou stimulations inhibitrices via des électrodes implantées dans les noyaux sous-thalamiques → libération de l'activité thalamique modulatrice.

 

Ces traitements sont indiqués pour des sujets jeunes dont la maladie n'est plus contrôlable par la L-dopa après 15 ans d'évolution de la maladie et sont contre-indiqués chez les patients déments ou fortement déprimés.

 

Les greffes neuronales restent limitées au cadre d'études

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