Maladie de Huntington

= "chorée de Huntington" = maladie neurodégénérative autosomique dominante à pénétrance complète (→ risque de transmission = 50%) entraînant un tableau clinique caractéristique. Maladie rare (4-10/100.000), ++ 30-50 ans mais phénomène d'anticipation, évolution inexorable vers état grabataire et décès en 10-20 ans, ++ blancs

 

ETIOPATHOGENIE

 

= expansion de triplets CAG sur le gène de l'huntingtine (chr 4). La maladie se déclare à partir de >38 triplets par gain de fonction toxique : l'huntingtine mutée est dégradée par des protéases en fragments. Celui contenant la séquence polyglutamine forme des microagrégats toxiques entraînant:

-        la séquestration de différents facteurs

-        un stress oxydatif

-        une toxicité mitochondriale

-        une activité pro-apoptotique

 

L'huntingtine est ubiquitaire, cependant les neurones (particulièrement ceux du striatum) sont les seules cellules touchées (pourquoi?)… l'anapath révèle une atrophie cérébrale diffuse particulièrement marquée dans le striatum.

 

Phénomène d'anticipation: tendance à l'expansion du nbre de triplets à chaque transmission (surtout via le père) → déclaration de la symptomatologie de plus en plus jeune + aggravation. Ce phénomène est plus important en cas de transimission paternelle (instabilité méiotique particulière).

 

CLINIQUE

 

Triade caractéristique (chacun des signes peut marquer le début de la maladie):

Mouvements involontaires choréiformes (asymétriques, brusques, irréguliers, amples)

Syndrome démentiel surtout marquée par des déficits exécutifs et des troubles de l'attention/ concentration, troubles mnésiques liés à des "oublis" en début d'évolution

Troubles psychiatriques (dépression, troubles du comportement, psychoses)

 

D'autres anomalies motrices (spontanéité motrice, troubles de la coordination, dystonies, rarement syndromes cérébelleux et parkinsonien, troubles de la marche multifactoriels,…), Sd pyramidal, troubles oculomoteurs (++ poursuite saccadée évoluant vers une limitation de la poursuite, dysarthrie, troubles de la déglut, signes dysautonomiques (++mictions impérieuses),… sont fréquentes.

La maladie survient surtout entre 30 et 50 ans (80%). Plus elle débute tôt, plus la clinique sera sévère (liée au nbre de CAG). L'évolution se fait généralement en 15 ans, se terminant par une grabatérisation avec apparition d'un syndrome parkinsonien puis le décès. En outre, le nombre de suicides est important. Une histoire familiale n'est pas retrouvée dans 25% des cas (< néo-mutations, fausses paternités, adoption, décès précoces des parents,…).

 

! 10% de formes juvéniles < 20 ans et 2% avant 10 ans !

 

DIAGNOSTIC

 

Généralement aisé lorsque la clinique est typique et que des atcdts familiaux sont présents (! Svt décrits comme des dépressions, Alzheimer ou Parkinson) → évocation clinique, confirmation génétique.

 

ANALYSE GENETIQUE → donne le diag de certitude. Prévoir soutien psy.

 

Les autres examens complémentaires sont sans grand intérêt (CT/IRM → dilatation ventriculaire et atrophie des noyaux caudés, PET-CT → hypométabolisme)

 

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

 

Il reprend toutes les causes de démences, de chorées-athétoses et de troubles psychiatriques. Eliminer particulièrement :

• une chorée iatrogène : antiparkinsoniens, carbamazépine, valproate, neuroleptiques, cocaïne, amphétamines, méthadone, anti-calciques, lithium, tricycliques, digoxine, COC, baclofène,…

-        une chorée de Sydenham : syndrome choréique sévère généralisé + hypotonie +- troubles psychiques. Apparaît dans l'enfance à 80%. F>H. Probable origine auto-immune (réactivité croisée avec des streptocoques béta-hémolytiques). Guérison spontanée en qq sem/mois (persistance de quelques anomalies ou récidives possibles).

-         une chorée gravidique/ liée aux COC

-        une chorée secondaire à une affection systémique (thyrotoxicose, neurolupus, syndrome des antiphospholipides, para-néoplasique).

-        Troubles métaboliques : hypo/ hyperNa, hypoCa, hypoPTH, IRC et dialyse, insuffisance hépatique, intoxs (CO, Hg, Mn, organophosphorés,…)

-        une chorée-acanthocytose : autosomique récessive, prédominance bucco-faciale (!morsures) +- crises E +- troubles cognitifs/comportementaux +- neuropathie/myopathie

-        un Syndrome de MacLeod : lié à X → clinique semblable à Huntington +- dystonie/parkinsonisme +- anémie/HSM/cardiopathie.

-        Divers : encéphalites infectieuses / post-vaccinales, chorées vasculaires, tumeurs cérébrales, infections (HIV, toxo, neuroborréliose, brucellose, neurosyphilis, Tbc, cysticercose, endocardites bactériennes,…), chorées séniles (impossibles à distinguer sans tests génétiques d'un Huntington tardif)

 

PRISE EN CHARGE

 

PEC PARA-MEDICALE

 

Logo, orthophonie, kiné, ergoth, AS,…

 

SYNDROME CHOREIQUE

 

→ ++ neuroleptiques (! ES = troubles cognitifs, sd extrapyramidal, dyskinésies, dystonies) ++ de nouvelle génération

 

SYNDROME PSYCHIATRIQUE

 

SSRI, soutien psy. Neuroleptiques en cas de psychoses / hallus. Thymorégulateur éventuel mais tjrs sur prescription psy. Eviter au max les BZD

 

CONSEIL GENETIQUE ET DIAG ANTENATAL

 

! patho grave incurable ! → conseil génétique uniquement à la demande et après explications claires par neuro + généticien + PEC psy.

 

Un diag prénatal doit être proposé aux couples dont un partenaire est atteint ! à ne faire que si le couple s'engage à un avortement en cas de résultats positifs sinon pas d'intérêt + violation du futur enfant à son droit à ne pas connaître son statut !

 

GREFFES DE CELLULES SOUCHES effectuées dans le cadre d'essais

 

Le traitement médico-chirurgical est encore peu efficace. Autres voies = implantation de facteurs neurotrophiques.