Hypercorticisme (syndromes de Cushing)

= excès chronique de glucocorticoïdes. 1-10/million d'hab/an. La clinique, secondaire au catabolisme protéique et à l'accumulation lipidique, devient vite sévère. La mortalité à 5 ans en l'absence de tt est quasi de 100%. En cas d'étiologie bénigne et de tt approprié le pronostic est généralement excellent (seule l'ostéoporose est définitive).

 

ETIOLOGIES

 

1. HYPERCORTICISMES IATROGENES = 1^ère cause d'hypercorticisme

 

Biologie : effondrement du cortisol plasmatique et urinaire et de l'ACTH plasmatique.

 

Cependant, dans certains cas une prise médicamenteuse imprécise et les FN (reconnaissance possible des corticoïdes de synthèse par les dosages de cortisol) peuvent rendre le diag difficile → analyse des urines par spectrométrie de masse.

 

Sont impliqués : les corticoïdes IV et PO ++, les corticoïdes locaux et les progestatifs (le mégestrol et la médroxyprogestérone peuvent à fortes doses activer le Rglucocorticoïdes). A suspecter chez les patients traités pour  asthme/ greffe/ vasculites/ arthrites/…

 

1. MALADIE DE CUSHING = 60% des hypercorticismes non iatrogènes

 

= adénome hypophysaire sécrétant de l'ACTH avec altération du feed-back négatif du cortisol. 3 à 10 F pour 1 H, ++ 20-40 ans

 

→ forte augmentation des [ACTH] avec hyperplasie bilatérale des surrénales et hyperproduction de cortisol et, dans une moindre mesure, de minéralocorticoïdes et d'androgènes.

 

1. SYNDROMES PARANEOPLASIQUES = 20% des hypercorticismes non  iatrogènes

 

= tumeurs sécrétant de l'ACTH (ou du CRF) (ex : carcinoïdes pulmonaires, thymiques, digestifs, SC bronchique, médullaire de la thyroïde, phéochromocytomes,…). F = H, ++ > 50 ans. Sa clinique, dépendant de l'agressivité de la tumeur, est généralement fort différente d'une maladie de Cushing : l'évolution est rapide et les symptômes cataboliques sont au 1^er plan. L'alcalose métabolique hypoK est très évocatrice.

 

1. TUMEURS SURRENALIENNES = 20% des hypercorticismes non iatrogènes

 

→ sécrétion variable de corticoïdes avec généralement une abolition de la sécrétion d'ACTH.

 

Tumeurs malignes, de très mauvais pronostic, dans ~30-40% ! Dans ~1% des cas il s'agit d'une hyperplasie nodulaire bilatérale.

 

1. AUTRES < 1% des hypercorticismes non iatrogènes

 

• Résistance générale aux glucocorticoïdes : mutation du Rglucocorticoïdes → cortisol élevé et ACTH N/ augmenté, enquête familiale et génétique
• Hyperfonctionnement hypothalamique = hypercorticisme fonctionnel CRF-dépendant = "pseudosyndromes de Cushing"

o   Par stress chronique/ dysrégulation de l'adaptation au stress, contexte de dépression endogène sévère, d'éthylisme (! l'éthylisme chronique entraîne nombre de modifications morphologiques semblables à un Cushing) d'anorexie mentale, d'obésité majeure.

 

CLINIQUE

 

• Signes non spécifiques :

o   Troubles psychiatriques

o   Obésité abdominale

o   HTA et hypoK (effet du cortisol sur le muscle lisse et liaison faible aux Rminéralocorticoïdes)

o   Intolérance au glucose (70%), diabète (20%)

• Prise de poids rapide, inexplicable, peu sensible à la restriction calorique

o   ++ obésité facio-tronculaire avec visage lunaire (arrondi, bouffi, érythrosique), bosse de bison, gros abdomen, vergetures pourpres thoraco-abdominales

• Faiblesse et amyotrophie prédominant aux ceintures et au niveau de la sangle abdominale, MI grêles
• Ostéoporose précoce, tassements vertébraux, fractures pathologiques
• Peau fine (face dorsale des mains "en feuille de papier à cigarette"), fragile, érythosique avec télangiectasies
• Troubles gonadiques : spanio/oliggo/aménorrhée, baisse de libido
• Hyperpigmentation cutanée, rare (en cas d'augmentation de l'ACTH)
• Athérosclérose carotidienne et coronarienne (obésité, HTA, troubles de la coag,…)
• Signes tumoraux éventuels

 

Les formes paucisymptomatiques tendent à devenir les plus fréquentes → à suspecter devant toute ostéoporose inexpliquée/ trouble psychiatrique pharmaco-résistant/ diabète de type 2 dans le cadre d'un syndrome métabolique ou se déséquilibrant brutalement. Des alternances entre périodes d'hyper et d'eucorticisme sont possibles.

 

On pourra également rencontrer des formes enrichies par la sécrétion d'autres stéroïdes:

• DHEA → hyperandrogénisme avec hirsutisme/ séborrhée/ acné).
• Œstrogènes → gynécomastie, atrophie testiculaire, métrorragies
• Précurseurs des minéralocorticoïdes → hypoK avec fatigabilité musculaire, HTA, OMI

 

BILAN DIAGNOSTIQUE ET ETIOLOGIQUE

 

L'orientation étiologique uniquement sur base clinique, anamnestique et d'une biologie classique a une performance ~90%.

 

L'anamnèse permet généralement de facilement identifier les hypercorticismes iatrogènes. Au besoin, on pourra effectuer un dosage sérique/urinaire du cortisol et sérique de l'ACTH. Si les résultats sont négatifs mais que le doute clinique demeure, on procédera à une spectrographie de masse des urines.

 

Le dépistage diagnostic sera effectué par une combinaison variable (selon que la MAP soit hospitalière [en cas de forte suspicion clinique] ou ambulatoire) de : cortisolurie de 24h (la cortisolémie étant sujette à de fortes influences exogènes) et d'un test court à la dexaméthasone (administration d'1 mg à minuit et dosage du cortisol à 8h). Le diag sera affirmé par un test à la dexaméthasone à faible dose (administration de 2mg/j sur 48h avant dosage).

 

Un test à la dexaméthasone à forte dose (principe : un maintien de la cortisolémie plaide pour une tumeur surrénalienne puisque la sécrétion d'ACTH est déjà inhibée) et un test à la métopirone (principe : inhibiteur de la 11-hydroxylase → suppression du feed-back négatif de l'ACTH → sécrétion normalement explosive de l'ACTH  → en cas de tumeur surrénalienne, on n'aura pas la réponse attendue étant donné l'inhibition chronique de l'ACTH) seront nécessaires pour différencier une tumeur surrénalienne (à investiguer par CT) des autres causes.

 

Enfin, un test au CRF avec cathétérisme des sinus pétreux (en cas de maladie de Cushing, le rapport [ACTH]pétreux / [ACTH]périphérique sera > 3 du fait de la riposte hypophysaire, à l'inverse du cas d'une sécrétion ectopique d'ACTH) permettra de différencier une maladie de Cushing (à investiguer par une RMN hypophysaire) d'un syndrome paranéoplasique (à investiguer par un CT thoraco-abdominal +- une scintigraphie).

 

On pourra retrouver à la biologie :

• Intolérance au glucose (60%), diabète (20%), élévation des TG et cholestérol
• Possible hyperPNN avec relative lympho/ éosinopénie
• Une alcalose hypoK oriente vers une sécrétion ectopique d'ACTH ou un carcinome surrénalien

 

Proposition d'algorithme :

 

 

 

 

 

 

Suspicion clinique

Anamnèse

Hypercorticisme iatrogène

Cortisolurie de 24h

Négatif

Test court à la dexaméthasone

Cortisol > 50 ng/ml

Test à la dexaméthasone faible dose

STOP

Test à la métopirone

11-désoxycortisol > 100ng/ml

Tumeur surrénalienne

Test au CRF avec cathétérisme des sinus pétreux

ACTH pétreux/ périph < 3

Syndrome paranéoplasique

Maladie de Cushing

CT + écho abdo

CT thoraco-abdo/ scintigraphie

RMN hypophyse

Cortisolurie et ACTH sérique

Doute

Effondrés

Négatif

Spectrographie de masse urinaire

Positif

Négatif

Positif

Cortisol < 50 ng/ml

Cortisol < 50 ng/ml

Cortisol > 50 ng/ml

Test à la dexaméthasone forte dose

Cortisol < 50 ng/ml

Cortisol > 50 ng/ml

11-désoxycortisol < 100ng/ml

ACTH pétreux/ périph > 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TRAITEMENTS

 

• Cushing iatrogène → adapter les tts
• Maladie de Cushing → adénectomie transphénoïdale en 1^ère intention / γ-knife. Si l'adénome n'est pas retrouvé à l'IRM, on peut tenter une hémi-hypophysectomie. Discuter une surrénalectomie bilatérale avec tt substitutif en cas d'échec.
• Tumeurs surrénaliennes : surrénalectomie totale en cas de tumeur bénigne, combinaison de chir + Chth +- RXth en cas de tumeur maligne. En cas d'échec un tt anticortisolique (métopirone) peut être utile
• Syndromes paranéoplasiques : exérèse tumorale si possible, sinon : anticortisolique