Encéphalites limbiques

= pathologie inflammatoire auto-immune du SNC caractérisée par une atteinte initiale temporo-mésiale prédominante. Rare. Diag difficile.

Clinique

Le mode d'installation est généralement aigu / subaigu (j-sem). Des formes hyper-aiguës sévères mimant une encéphalite herpétique ou des formes chroniques mimant une démence dégénérative sont cependant possibles.

Triade syndromique constante (atteinte limbique, chronologie d'apparition variable) :

• Epilepsie : crises temporales (++ oppression thoracique ascendante → perte de contact et automatismes gestuels et oraux +- posture dystonique du MS controlatéral au foyer +- aphémie/ aphasie → phase post-critique avec confusion / aphasie / agitation), crises TC généralisées (++ brèves avec état post-critique prolongé), états de mal E convulsifs ou non convulsivants
• Troubles mnésiques prédominant sur la mémoire antérograde, constituant un véritable Korsakoff dans les cas les plus sévères.
• Troubles psychiatriques (+- cognitifs) ++ troubles de l'humeur / déshinibition / hallucinations / apraxie

Symptomatologie variable (atteintes extra-limbiques), svt stéréotypés selon l'Ac associé :

Sémiologie extra-limbique	Auto-Ac à suspecter
Neuropathie à prédominance sensitive	Anti-Hu
Myélopathie
Atteintes multi-focales
Atteinte du tronc cérébral	Anti-Hu / anti-Ma2
Syndrome cérébelleux	Anti-Hu / Anti-CV2 / Anti-GAD
Syndrome pseudo-occlusif digestif
Syndrome de l'homme raide	Anti-GAD / Anti-amphiphysine
Neuropathie sensitivo-motrice	Anti-CV2
Chorée
Troubles du sommeil	Anti-Ma2, anti-VGKC
Troubles hypothalamo-hypophysaires	Anti-Ma2
Neuromyotonie	Anti-VGKC
Dyskinésies faciales	Anti-NMDA
Mouvements dystoniques

Dans le cas des EL para-néoplasiques, la présence de symptômes liés directement au néo est rare, la découverte de l'EL précédant dans 70-90% des cas la découverte du cancer.

Classification immunologique et néoplasies associées

De principe, toute EL justifie la réalisation d'un CT thoraco-abdomino-pelvien et d'un PET-FDG à la recherche de néo. Selon la clinique et le type d'Ac mis en évidence, leur répétition ou d'autres examens peuvent se justifier.

Encéphalites limbiques séropositives (≈ 80% des EL)

Type	Prinicipaux Ac	Fréquence de néo associé	Néoplasies
Cible intra-cellulaire	Anti-Hu	> 95 %	CBPC
	Anti-Ma2	> 90 %	Testicule > CBPC
	Anti-CV2	> 95%	CBPC > thymome
	Anti-amphiphysine	> 80%	CBPC, sein
	Anti-GAD	Exceptionnel
Cible membranaire	Anti-NMDA	> 60%	Tératome ovarien
	Anti-AMPA	> 70%	Thymome > sein > CBPC
	Anti-neuropile	> 50%	CBPC > thymome
	Anti-VGKC	< 40%	CBPC > thymome

On distingue aujourd'hui les :

• EL à Ac à cible intra-cellulaire (++ anti-Hu) : mécanisme physiopathogénique supposé liés à l'immunité cellulaire, taux d'Ac non lié à la sévérité clinique, l'Ac n'étant qu'un marqueur de la maladie. La très grande majorité des cas est para-néo. La réponse aux tts est généralement absente / médiocre.
• EL à Ac à cible membranaire : Ac supposés directement pathogènes, taux directement lié à la sévérité clinique/ réponse thérapeutique. Para-néo dans ≈ 50% des cas. La réponse aux tts est svt bonne.

Quelques caractéristiques :

• L'EL à anti-Hu doit de règle être considérée comme para-néo, ce qui justifie la réalisation de bilans oncologiques itératifs sur une période prolongée. Elle évolue généralement rapidement vers un tableau d'encéphalo-myélite multifocale avec atteinte périphérique sensitive.
• L'EL à anti-Ma2 est également à considéré comme de règle para-néo et est généralement associée à une atteinte diencéphalique ou du tronc cérébral.
• L'EL à anti-CV2 est également à considérer de règle comme para-néo. Elle est généralement isolée ou associée à une neuropathie sensitive.
• L'EL à anti-NMDA est assez typique : femme (90%) jeune (++ 30-40 ans), syndrome grippal prodromique (80%) suivi dans les 2 semaines de troubles psychiatriques (80%) d'évolution variable (++ troubles de l'humeur initiaux → hallus et délires fréquents → évolution jusqu'à la catatonie possible) suivi de mvts aN (++ dyskinésies bucco-faciales peu évocatrices dans le contexte psy) et de manifestations épileptiques (75%). Particularités des examens complémentaires : hypoNa fréquente, IRM N dans 50%  diag, LCR inflammatoire aSp dans 90%. Para-néo dans 60% des cas mais tératome ovarien (/ testiculaire) dans 90% des cas para-néo → bilan onco + IRM pelvis / echo endo-vaginale + avis gynéco/ uro.
• L'EL à anti-VGKC est assez typique : troubles mnésiques massifs et confusion / délires (troubles psys ou état de mal non convulsivant) dominant la clinique (grande variété des signes associés). L'IRM est de règle évocatrice avec des hypersignaux temporo-mésiaux bilatéraux symétriques en FLAIR.  La réponse aux tts est généralement très favorable.
• Les Ac "anti-neuropile" sont en fait des Ac non caractérisés, définis actuellement par une réaction auto-immune dans le neuropile (SG entre les corps cellulaires). La réponse aux tts est variable.
• Les EL à anti-amphiphysine, anti-GAD et anti-AMPA ressortent actuellement de case-reports.

Encéphalites limbiques séronégatives (≈ 20% des EL)

Un néo est retrouvé dans 15-20% des cas, dont des lymphomes hodgkiniens. L'évolution sous traitement est variable.

Examens complémentaires

Buts : diagnostic positif, typage immunologique, exclusion des DD, recherche de néo.

• IRM cérébrale (T1, FLAIR, écho de spin, diffusion, gado) :
  • aN dans 80% des cas au moment du diag
  • Hyper T2 / FLAIR hypoccampique ++ bilat et symétrique, implication fréquente des structures avoisinantes (amygdales, pôles temporaux, insulae). PC fréquente mais peu marquée. Oedème hippocampique initial laissant place à une atrophie. Rarement, implication de diverses aires corticales. Jamais d'HH (si présente → ++ encéphalite herpétique !).
  • DD radiologique principal et parfois indiscernable : encéphalite herpétique. Autres DD : tumeurs
• Ponction lombaire (formule, cultures, PCR HSV et HHV6, immuno-électrophorèse, index IgG/ alb, anapath avec immunophénotypage)
  • aN dans 90% des cas
  • aN aSp : pleiocytose lymphocytaire, hyperprotéinorachie, bandes oligo-clonales, synthèse intra-thécale d'Ig
  • Permet d'argumenter divers DD : encéphalite herpétique, méningite carcinomateuse, lymphome cérébral, Sd de Wernicke-Korsakoff, encéphalopathies métaboliques, AVC
• Electro-encéphalogramme :
  • aN dans 90%, svt aSp
  • aN évocatrices : pointes / ondes lentes bi-temporales indépendantes pseudo-périodiques, décharges temporales recrutantes, crises électriques
  • A réaliser systématiquement en cas d'EL avérée avec Sd confusionnel : état de mal non convulsivant ?
• Biologie :
  • Diag positif : Ac onconeuraux, typage lymphocytaire
  • DD : Ac anti-TPO / Tg (SREAT ?), FAN et ANCA (Sjögren, LED), sérologies Lyme / HIV / syphilis, TSH / T3 / T4, glycémie, iono, fonctions rénale et hépatique, hémato-CRP-VS
• PET-FDG :
  • Cérébral : peu pratiqué, svt N → à réserver aux cas de forte suspicion avec IRM N : hypermétabolisme temporal ?
  • Corps entier : systématique à la recherche de néo
• CT-scan thoraco-abdomino-pelvien : systématique à la recherche de néo
• Divers : examens variables à la recherche de néo scpécifiques selon l'éventuel Ac onconeural identifié / de DD selon la clinique

Traitement

Pas d'EBM

• Traitement oncologique
• Traitement immunologique
  • Corticoth
  • Immunosuppresseurs / Ac monoclonaux (cyclophosphamide, rituximab,…)
  • Meilleure indication théorique des Ig et plasmaphérèses : présence d'Ac anti-membranaires (NMDA, VGKC, AMPA)
    • Ig IV : 0,4g/kg/j durant 5j – cures mensuelles les 6 1^ers mois
    • Plasmaphérèses
• Traitement symptomatique

Le pronostic des EL associées à des Ac anti-membranaires semble meilleur (réversibilité fréquemment décrite sous Ig / EP +- tt oncologique) que celles associées à des Ac dirigés contre des cibles intra-cellulaires (amélioration très inconstante et généralement médiocre). Le pronostic des EL séronégatives est intermédiaire.