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Hémochromatose

L'hémochromatose est une pathologie héréditaire de transmission autosomique récessive déterminée par le gène HFE et caractérisée par une hyperabsorption digestive de fer. La prévalence des malades est ~3/ 1000 habitants dans nos populations et celle des porteurs hétérozygotes de ~5/ 100 habitants.

Physiopathogénie

Une hyperavidité intestinale et hépatique pour le fer a été démontrée. Questions encore en suspens :

  • Cette hyperavidité est-elle primitive ou secondaire à l'atteinte du système des phagocytes mononucléés, facteur majeur de la régulation de l'absorption instestinale du fer dont l'altération a été démontrée?
  • Y-a-t-il également une diminutiion de l'excrétion biliaire du fer?

Le principal mécanisme physiopathologique semble être une induction de peroxydation lipidique par le fer entraînant des altérations des membranes cellulaire/ des organites. Le fer étant lui-même faiblement fibrogénique, les mécanismes de la fibrose hépatique demeurent quant-à-eux incertains (lésions hépatocytaires/ activation d'un gène collagène/ réaction des cellules non parenchymateuses/…?)

Génétique

Dans les populations caucasoïdes, la mutation homozygote C282Y (fréquence allélique de 1 à 10% selon les populations) est retrouvée chez 80 à 100% des  malades, avec un gradient nord-sud. Le rôle de la mutation H63D est controversé, il semble qu'il s'agisse d'un simple polymorphisme susceptible, au plus, de favoriser mais non d'induire seule une surcharge en fer. Sa recherche n'est pas recommandée.

Se pose le problème des phénotypes hémochromatose non homozygotes C282Y

  • Autres maladies génétiques exceptionnelles individualisées :
    • Acéruloplasminémie héréditaire par mutation homozygote du gène de la céruloplasmine → surcharge en fer avec manifestations neuros et endocriniennes, saturation de la transferrine effondrée et céruléoplasmine indosable.
    • Hémochromatose juvénile, non liée à HFE, probablement autosomique récessive → surcharge massive avec défaillance cardiauqe/ endocrinienne/ cirrhotique svt avant 30 ans.
  • Des mutations HFE rares sont probablement en cause mais n'ont pu être retrouvées

Clinique

Le phénotype est très variable (asymptomatique à syndromes complets). La surcharge est généralement moins sévère chez la femme dont les symptômes les plus fréquents sont l'asthénie et les atteintes articulaires. Les symptômes les plus fréquents chez l'homme sont l'atteinte hépatique et le diabète. La phase latente (accumulation progressive de fer) dure généralement jusqu'à 20 ans et est suivie d'une phase asymptomatique avec anomalies biologiques durant jusqu'à 50 ans à laquelle succède enfin la phase clinique.

  • Atteinte hépatique :
    • Hépatomégalie ferme avec bord inférieur tranchant, ++ asymptomatique
    • Rarement : hypertension portale et/ ou insuffisance hépato-cellulaire
    • Complications majeures = fibrose, cirrhose, hépatocarcinome
  • Signes cutanés et unguéaux :
    • Hyperpigmentation (++ grisâtre/ brunâtre) ++ en zones d'exposition solaire/ organes génitaux et cicatrices
    • Ichtyose, aspects blanchâtres/ plats/ incurvés des ongles, diminution globale de la pilosité
  • Atteinte ostéo-articulaire :
    • Arthrite chronique (++ métacarpophalangienne = "poignée de main douloureuse", mais toutes les articulations peuvent être touchées), crises de pseudo-goutte, possibles images radiologiques de chondrocalcinose ou d'arthropatie sous-chondrale
    • Déminéralisation osseuse ++
  • Signes endocriniennes
    • Diabète (dépôts en fer dans les cellules β + insulinorésistance due à l'atteinte hépatique)
    • Hypogonadisme (ménopause précoce, diminution de la libido, impuissance, atrophie testiculaire associée à une diminution de la testostérone sérique/ FSH/ LH)
  • Atteinte cardiaque :
    • Cardiomyopathie dilatée/ (restrictive) → possibles arythmies (tachyarythmies auriculaires, extrasystoles/ tachycardie ventriculaires)
    • Insuffisance cardiaque congestive rare mais potentiellement létale
  • Divers : asthénie sans amaigrissement ni anorexie ++, lien contesté avec des infections à Yersinia enterocolytica/ HBV/HCV/ Listeria/…, cause rare de syndromes parkinsoniens ou autres mouvements anormaux,…

Les modes de révélation sont variables :

  • Diagnostic précoce par des bilans systématiques chez des patients n'ayant pas d'atteinte viscérale (> 50% des cas). Une hémochromatose doit toujours être évoquée devant une asthénie/ arthropathie/ ostéopénie/ augmentation modérée des transaminases inexpliquée
  • Aggravation de l'expression phénotypique par l'acoolisme
  • Au cours d'un bilan pour une complication (cirrhose, diabète,…)

Une diminution significative de survie n'est notée qu'en cas d'existence d'un diabète ou d'une fibrose sévère/ cirrhose au moment du diag (→ décès par cardiomyopathie/ cirrhose hépatique/ complications du diabète). Les  symptômes tels que la fatigue et la mélanodermie régressent bien sous traiitement, au contraire de l'hypogonadisme ou des arthropathies.

Association à d'autres pathologies

La seule association clairement établie est celle avec la porphyrie cutanée tardive.

Examens complémentaires

  • Biologie : fer > 35 µmol/l, saturation de la transferrine > 45% (svt ≈ 100%), ferritinémie augmentée +- aN des enzymes hépatiques/ glycémie/ BNP
  • Biopsie hépatique : ! son intérêt ne réside plus aujourd'hui que pour caractériser la sévérité des lésions ou dans le cas de mutations rares !
    • Histologie : surcharge en fer avec une distribution hépatocytaire et une prédominance périportale +- fibrose/ cirrhose/ dys ou néoplasie/ lésions associées (alcool ?)
    • Biochimie : concentration hépatique en fer (CHF) > 36 µmol/g de tissu sec
  • IRM hépatique : hyposignal du parenchyme, corrélé à la CHF. Le CT-scan n'a plus d'intérêt (faible Se)
  • Analyse génétique : recherche de la mutation C282Y homozygote

Prise en charge thérapeutique - Traitements

Traitements de la surcharge en fer

  • Mesures générales :
    • Abstinence/ modération de la consommation alcoolique
    • Consommation de 150 ml de thé à chaque repas (réduit le nombre de phlébotomies nécessaires)
  • Phlébotomies (en décubitus + boire ensuite un volume équivalent à la saignée) de 400-500 ml / (2) semaine (250 ml si patient âgé/ aux antécédents cardio-vasculaires) durant 2 mois à 3 ans selon le degré de surcharge en fer → surveillance clinique + numération-formule mensuelle + ferritine trimestrielle (mensuelle à l'approche de la normale + fer et saturation).
    • But = fer < 15 µmol/l, ferritine < 50 µg/l, saturation de la transferrine < 20%
      • → phase d'entretien à vie : 4-12 phlébotomies/ an selon les besoins
  • L'utilisation de déféroxamine + vit C (à débuter qq semaines après pour éviter le risque de défaillance myocardique) est contestée et généralement prescrite en cas de CI aux phlébotomies (anémies, insuffisances hépatiques avec décompensations œdémato-ascitiques, hypoprotidémie, grand âge, atcdts vasculaires majeurs)

Traitements symptomatiques des complications viscérales

Prévention

Dépistage génétique systématique pour les apparentés au 1er degré, à élargir à la descendance des homo- et hétérozygotes détectés. Les homozygotes doivent être surveillés annuellement et traitéés en cas d'anomalie de la ferritinémie.

Auteur(s)

Shanan Khairi, MD

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