Maladie de Wilson

La maladie de Wilson est une pathologie génétique autosomique récessive rare (prévalence d'environ 1 à 3/ 100.000 habitants, augmentée chez les ashkénazes, Japonais, Costaricains, en Sardaigne,…) caractérisée par l'accumulation de cuivre dans divers organes. Ses manifestations cliniques sont multiples mais sont dominées par les troubles hépato-gastro-entérologiques et neuro-psychiatriques.

Son âge de déclaration clinique est généralement de 5 à 30 ans (moyenne diagnostique à 17 ans). En l'absence de traitement, l'espérance de vie à partir du début des symptômes est de 5 à 10 ans alors qu'elle est comparable à celle de la population générale en cas de traitement adapté précoce (avec l'installation de complications sévères).

Eléments de génétique et physiopathologie

La maladie de Wilson résulte d'un défaut d'une ATPase hépatocytaire, dont le gène est localisé sur le chromosome 13 et dont plus de 60 mutations ont été décrites, responsable du transfert du cuivre dans la bile (voie de sortie de 99% du cuivre). Environ 1% de la population est porteuse hétérozygote (asymptomatique) d'une allèle mutée.

Ce défaut d'excrétion biliaire du cuivre conduit à son accumulation dans le foie pouvant conduire à une fibrose puis une cirrhose hépatique. A terme, le cuivre s'accumule dans de nombreux tissus.

Clinique

L'expression clinique est très variable, y compris au sein d'une même famille. Si les principaux organes touchés sont le foie et le cerveau, on retrouve également une accumulation de dépôts toxiques de cuivre dans la cornée, le myocarde, les lignées hématologiques, les organes endocrines, les reins, les os et articulations.

L'atteinte ostéo-articulaire résulte non seulement directement de la toxicité des dépôts de cuivre sur le cartilage et la formation osseuse mais également de l'acidose tubulaire rénale (→ déminéralisation) et de l'insuffisance hépatique (→ ostéoarthropathie hypertrophique).

Présentations inaugurales

L'immense majorité des cas se déclarent entre 5 et 30 ans (seulement 3,6% de cas après 30 ans, âge maximal de 55 ans). Les manifestations inaugurales sont le plus souvent hépatiques chez les patients de moins de 15 ans et neurologiques chez les patients plus âgés.

Chez l'enfant

La maladie peut être découverte à l'occasion de :

• Troubles hépatiques et gastro-intestinaux (environ 90% des cas) :
  • Troubles de la fonction hépatique asymptomatiques découverts au cours d'un bilan (60%)
  • Troubles de la fonction hépatique symptomatique (25 à 30%) : hépatite fulminante +- anémie hémolytique ou chronique avec cirrhose → léthargie et anorexie >> ictère > douleurs abdominales.
• Screening familial (8%)
• Signes neurologiques (dyskinésies, troubles du comportement) (4%)
• Rarement : signes ophtalmologiques (anneau cornéen, troubles de l'acuité visuelle, cécité brusque, flou visuel,…), arthrites parfois récurrentes

Chez l'adulte

La maladie peut être découverte à l'occasion  de :

• Troubles neurologiques (20 à 40% des cas) → troubles du comportement, dysarthrie, tremblements variés, parkinsonisme précoce, amimie, dystonies, chorées, troubles de l'équilibre et de la marche, épilepsie,…
• Troubles hépatiques (20 à 30% des cas) → asthénie, malaises, douleurs abdos, hépatite aiguë parfois fulminante ou chronique, cirrhose et ses complications.
• Troubles psychiatriques (15 à 20% des cas) → dépression, troubles de la personnalité et du comportement, diminution des performances scolaires, troubles du sommeil, ralentissement psycho-moteur, troubles obsessionnels compulsifs, délires,…
• Troubles rénaux → hématurie, acidose rénale tubulaire distale, lithiases urinaires,…
• Troubles hématologiques → crise hémolytique à Coombs négatif (parfois associée à une hépatite fulminante), thrombopénie, pancytopénie,…
• Signes ophtalmologiques (anneau cornéen, troubles de l'acuité visuelle, cécité brusque, flou visuel,…)
• Rarement : cholécystite aseptique, aménorrhée ou fausses couches inexpliquées

Manifestations neurologiques

L'âge moyen de leur survenue est de 19 ans.

• Dysarthrie (présente dans 97% des cas, mode de présentation le plus fréquent)
  • généralement mixte (dystonique, ataxique, hypokinétique, pseudobulbaire)
• Parkinsonnisme : rigidité-dystonie et bradykinésie, se rencontre le plus fréquemment chez le jeune adulte
• Dyskinésies, se rencontrent plus fréquemment chez l'enfant
  • Forme dystonique : dystonie et choréo-athétose
  • Forme ataxique : tremblement intentionnel et postural + ataxie des membres
  • Forme akinétique : rigidité-bradykinésie-tremblement de repos
• Signes pyramidaux et pseudobulbaires (~20%)
  • Babinski, Chaddok, Hoffman, hyperréflexie, clonus, spasticité,…
• Signes végétatifs : sueurs, troubles sphinctériens, polypnée sans cyanose,…
• Epilepsie (5-10%)
• Atteintes neuro-musculaires ou médullaires (exceptionnel)
• Troubles cognitifs (fréquemment transitoires)
• Troubles psychiatriques et troubles du sommeil
• Troubles oculomoteurs

Manifestations hépatiques et gastro-intestinales

L'âge moyen de leur survenue est de 12 ans. Les symptômes hépatiques surviennent généralement au stade d'une atteinte chronique occulte déjà sévère. Sur le plan biologique, l'élévation des transaminases est par contre généralement très précoce. Les troubles sont souvent frustres (distension, douleurs abdominales, malaises, détérioration des performances scolaires) chez l'enfant.

• Hépatite aiguë, parfois fulminante
• Insuffisance hépatique progressive → nausées, vomissements, asthénie, anorexie, malaises, douleurs abdominales chroniques
• Cirrhose, parfois compliquée (diathèse hémorragique, varices œsophagiennes, ascite, atrophie des extrémités, hépatosplénomégalie, thrombopénie, érythème palmaire, troubles hormonaux secondaires,…)
• Rarement : pancréatites, lithiases biliaires, troubles de la motilité du haut œsophage avec dysphagie,…

Manifestations ophtalmologiques

• Anneau cornéen de Kayser-Fleischer
  • Il consiste en une pigmentation brun doré ou verdâtre au bord de la cornée, uni ou bilatéral, souvent visible à l'œil nu (sinon → examen à la lampe à fente)
  • Il s'agit d'un argument diagnostique majeur. Il est présent dans 40% des cas asymptomatiques et dans 90 à 95% des cas symptomatiques.
  • Diagnostic différentiel : "pseudo-anneau de Kayser-Fleischer" se rencontrant dans d'autres hépatopathies.
  • Il s'agit également d'un élément pronostique, sa présence étant corrélée à une plus grande sévérité de la maladie.
  • Sous traitement, il s'atténue voire disparaît chez 80% des patients mais ce n'est pas corrélé à l'amélioration du reste de la symptomatologie.
• Cataracte en tournesol uni ou bilat (~17%)
  • Elle consiste en une opacité en forme de disque avec des dépôts radiaires ressemblant aux pétales d'un tournesol, colorés en doré, brun ou vert. Elle peut être uni ou bilatérale (environ 17% des cas). N'est généralement détectée qu'à l'ophtalmoscope et lampe à fente
  • Généralement asymptomatique
• Diminution progressive de l'acuité visuelle ou cécité brutale sur dysfonction rétinienne

Manifestations endocriniennes

• Oligo ou aménorrhée (50% des femmes en cours d'évolution, parfois inaugurale). Généralement primaire, parfois secondaire sur dysfonction ovarienne
• Troubles de l'ovulation
• Fausses couches répétées
• Rarement : retard pubertaire, hyperparathyroïdie, hypoparathyroïdie, intolérance au glucose, diabète, impuissance, gynécomastie,…

Manifestations néphro-urologiques

Les altérations de la fonction rénale sont quasi-constante (DFG et flux sanguin rénal diminués, défaut de réabsorption tubulaire, acidose rénale tubulaire, hypercalciurie, néphrocalcinose,…) mais fréquement pauci ou asymptomatiques.

• Syndrome de Fanconi (→ hypo-uricémie, hypokaliémie, acidose métabolique, glycosurie et protéinurie avec déminéralisation  osseuse et fractures pathologiques)
• Hématurie
• Syndrome hépato-rénal compliquant l'insuffisance hépatique
• Insuffisance rénale aiguë, rare, peut accompagner une hépatite fulminante.
• Glomérulonéphrite avec syndrome néphrotique, à complexes immuns/ IgA

Manifestations cardiaques

• Arythmies (25%)
• Hypotension orthostatique (~19%)
• Cardiomyopathies
• Mort subite

Manifestations ostéo-articulaires

• Douleurs ostéo-articulaires (16%)
• Hyperlaxité ligamentaire
• Synovites
• Ostéoporose (survenue chez 80-90% des patients !)
• Divers : pathos dégénératives du rachis, ostéoarthropathie hypertrophique douloureuse des poignets/ chevilles, arthrites récurrentes

Troubles cutanés et des phanères

• Hyperpigmentation brunâtre partielle ou diffuse respectant les muqueuses
• Lunules azur sur les ongles
• "Syndrome des cheveux incoiffables"…

Troubles hématologiques

• Anémie hémolytique à Coombs négatif
• Diathèse hémorragique sur insuffisance hépato-cellulaire dans les cas avancés
• Divers : leucopénie, thrombopénie, hypersplénisme, anémie ferriprive sur hémorragie digestive,…

Troubles immunologiques

Association possible avec une hépatite auto-immune.

D'autres maladies peuvent se rencontrer mais semblent plus en rapport avec l'effet iatrogène d'un traitement par pénicillamine : dermatomyosite, myasthénie, lupus, sclérodermie, Goodpasture, carence en IgA,…

Examens complémentaires

Arguments biologiques

• Céruloplasmine < 20 mg/ dl
• Cuivre plasmatique  < 0,1 mg/ l (1,6 µmol/ l)
• Cuprurie de 24h > 0,1 mg/ l (1,6 µmol/ l)

Biopsie hépatique

A réaliser en cas d'examens biologiques douteux → [Cu] > 250 µg/ g de tissu sec

Test IV du cuivre marqué

Ne permet pas de distinguer les différentes maladies de stockage du cuivre.

Analyse génétique

Il s'agit de la méthode la plus sensible et la plus spécifique. Rarement pratiquée pour le diagnostic cependant mais utile en cas de nécessité d'un conseil génétique.

Electrocardiogramme

ECG → environ 34% des patients présentent des anomalies non spécifiques (hypertrophie ventriculaire droite ou gauche, troubles de la repolarisation, sous-décalages ST, inversion des ondes T, extrasystoles, épisodes de fibrillation auriculaire, bloc sino-atrial, blocs auriculo-ventriculaires,…)

CT-scanner cérébral

Possible mise en évidence d'anomalies non spécifiques (atrophie avec dilatation ventriculaire, hypodensités [noyau lenticulaire, thalamus, cervelet, pont,…]) présentes chez 95% des patients avec atteinte neurologique, 75% de ceux sans atteinte neurologique mais avec une hépatopathie et 50% des patients asymptomatiques.

IRM cérébrale

Des anomalies sont quasi-constantes chez les patients symptomatiques et très fréquentes chez les patients asymptomatiques :

• Atrophie (~82 à 88%, corticale, vermis cérébelleux, tronc cérébral) et dilatation ventriculaire (~73%)
• Hyposignaux T1 et hypersignaux T2 (++ putamen, pont, noyaux gris) témoignant de cavitations, dégénérescence spongieuse, œdèmes, démyélinisations
• Possibles hypersignaux en diffusion

PET-scan cérébral

• PET-FDG → hypométabolisme striatal
• PET-Fluorodopa → hypocaptation striatale

Radiographies osseuses

→ ostéomalacie, arthrose précoce, fragmentations osseuses marginales, ostéochondrite des articulations et du rachis, chondrocalcinose, kystes sous-chondraux.

Echographie abdominale

→ foie hyperéchogène avec nombreux nodules hypoéchogènes (stéatose et fibrose)

IRM hépatique

Nodules en hypersignal et septas en hyposignal. Eventuel raccourcicessement du temps de relaxation en T2 (si accumulation de fer).

Potentiels évoqués

Peu sensibles et ne pouvant montrer que des anomalies totalement aspécifiques. A ne réaliser qu'en cas de doute quant à une étiologie organique à des plaintes.

Electro-encéphalogramme

Anomalies fréquentes (~84%) mais aspécifiques. A ne réaliser qu'en cas de suspicion de crises épileptiques.

Evolution et pronostic

L'évolution naturelle de la maladie est insidieuse avant de s'accélérer rapidement. Sans traitement, le décès survient généralement endéans les 5 à 10 ans du début des symptômes, mais des survies à 40 ans ou des décès en quelques semaines (formes fulminantes, souvent sur nécrose hépatique → anémie hémolytique + hépatopathie aiguë + IRA… ces formes seraient responsables jusqu'à 10% des insuffisances hépatiques fulminantes) ont été rapportés.

Le pronostic sous traitement dépend principalement de l'étendue et de la sévérité des lésions au moment du début de traitement. En cas de traitement optimal débuté précocement, l'espérance de vie est réputée comparable à celle de la population générale.

Prise en charge - Traitements

Conseil génétique et dépistage

Un conseil génétique associé à un dépistage (examen ophtalmologique, biologie, échographie hépatique) est conseillé systématiquement pour l'ensemble de la famille des patients atteints (parents, enfants, frères, cousins,...). Un conseil génétique est conseillé pour les couples désirant des enfants si les deux futurs parents sont porteurs hétérozygotes.

Traitement médical

Le traitement ne doit jamais être arrêté, quelle que soit l'évolution clinique.

• Régime pauvre en cuivre (éviter les abats, les fruits de mer, les noix, les fruits secs, le cacao,...)
• Chélateurs du cuivre
  • Pénicillamine : traitement de première intention mais ses nombreux effets secondaires et maladies induites limitent souvent son utilisation
  • Chlorhydrate de trientine en seconde intention
  • Acétate de zinc en troisième intention

Traitement chirurgical

La greffe hépatique doit être envisagée en cas d'insuffisance hépatique fulminante ou d'installation d'une cirrhose. On n'observe pas de récidive de la maladie de Wilson après transplantation mais cette dernière a ses propres complications. La survie post-greffe est d'environ 80% à 5 ans.

Auteur(s)

Dr Shanan Khairi, MD