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Myélome multiple

Le myélome multipe (= MM = plasmocytome médullaire disséminé = maladie de Kahler) est une prolifération maligne d'un clone plasmocytaire, principalement intramédullaire et produisant habituellement des paraprotéines. Il représente > 95% des plasmocytomes.

Son incidence, de 3 à 5/ 100.000 habitants/ an, augmente avec l'âge (5/ 100.000 habitants/ an à 50 ans, 20/ 100.000 habitants/ an à 80 ans), l'âge moyen du diagnostic étant de 60 à 65 ans. On note une prédominance masculine et ethnique (noirs [2x] > blancs > asiatiques).

Il représente 1 à 1,5% de l'ensemble des néoplasies (cause de 2% de leur mortalité) et 10% des néoplasies hématologiques (cause de 20% de leur mortalité).

Il est incurable et d'évolution irrémédiablement fatale, l'espérance de vie variant de quelques mois à 5 ans selon les séries (médiane de ~ 3 ans).

Etiologies

L'étiologie est inconnue (facteurs suspectés : radiations ionisantes, agents chimiques, pathologies inflammatoires chroniques, HHV8, génétique,…).

On définit des états "pré-myélome" :

  • MM "indolent" (SMM) : évolue à 60% vers le MM
  • Plasmocytome solitaire médullaire (66% localisés à la colonne) : évolue à 50-75% vers le MM
  • Plasmocytome extra-médullaire : évolue à 20% vers le MM
  • MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée) : évolution vers le MM de 1%/ an
  • Amyloïdose primaire par production de chaînes légères : évolution rare

Cependant, la majorité des MM surviennent de novo.

Physiopathogénie

Myélome - physiopathologie

Classification

Selon la paraprotéine sécrétée : IgG (55%), IgA (22%), IgD (2%), IgM (0,5%), IgE (< 0,01%), biclonal (1%), myélome de Bence-Jones = à chaînes légères (20%), non sécrétant (~1%).

Clinique

  • Douleurs osseuses (++ colonne/ thorax) 75%, tassements vertébraux, fractures pathologiques
  • Fatigue, faiblesse, pâleur 50%
  • Perte de poids 24%
  • Radiculopathies compressives 5%
  • Infections opportunistes  10% (++ pneumonies et septicémies à pneumocoque, H. Influenzae, E. Coli)
  • Signes d'insuffisance rénale ou de syndrome néphrotique (poly ou nycturie, anasarque,…) 10%
  • Syndrome d'hyperviscosité (ralentissement cognitif, troubles visuels, purpura, hémorragies,…)
  • Symptômes d'hypercalcémie aiguë 10%
  • Rares : fièvre, hépato- ou splénomégalie, neuropathies périphériques, encéphalopathie, pleuro-pneumopathies, éruptions cutanées,…

Complications rares

  • Leucémie à plasmocytes
    • Diagnostic : plasmocytes > 2.10^9/ l ou > 20% de la formule
    • La majorité de ces leucémies surviennent de novo, 1-5% d'entre-elles surviennent sur un MM
    • Maladie très agressive : survie < 6 mois
  • Cryoglobulinémie
    • Clinique : ulcères des membres inférieurs, phénomène de Raynaud, vasculite et gangrène, insuffisance rénale
    • Traitement = éviter le froid +- corticothérapie
  • Syndrome POEMS =
    • Polyneuropathie démyélinisante + Ostéoporose + Endocrinopathie (diabète et/ ou insuffisance surrénalienne) + protéines Monoclonales + Skin changes (œdèmes, anasarque, hyperpigmentation,…)
    • Traitement = radiothérapie agressive des lésions

Eléments para-cliniques

  • Biologie
    • Anémie Nchrome Ncytaire inexpliquée (60%) +- rouleaux érythrocytaires
    • Leucopénie (20%), thrombopénie (5%)
    • Augmentation de la VS, CRP, LDH
    • Hypercalcémie (20%)
    • Insuffisance rénale (25%)
    • Hypoalbuminémie
    • Syndrome secondaire de déficience en anticorps (90%)
    • Hyper-β2-microglobulinémie
  • Electrophorèse des protéines sériques et urinaires + immunofixation
    • Pic monoclonal présent dans 97% (22% de protéines de Bence-Jones isolées)
  • Urines de 24 heures
    • Protéinurie de Bence-Jones (70% des MM à IgG et IgA, 100% des M de Bence-Jones)
    • Hyper-β2-microglobinurie
  • Radiographies de tout le squelette
    • Foyers d'ostéolyse, fractures, tassements
    • "lésions lytiques à l'emporte-pièce" :
    • Ostéoporose
    • Rare : ostéocondensations (3%, ++ POEMS)
  • CT-scanner osseux
    • Si radiographies négatives avec douleurs osseuses
  • Ponction de moelle osseuse
    • Myélogramme : plasmocytose dystrophique focale ou diffuse
    • Caryotype : association à des anomalies des chromosomes 1/4/11/13/14, monosomie, trisomie
    • Biologie moléculaire : Ig monoclonales, anomalies de Myc/Ras/Bcl2/p53
    • Colorations immunohistochimiques : Ig monoclonales
  • Biopsie osseuse
    • En cas de ponction négative ou douteuse

Critères diagnostiques

  • Du Myélome multiple
    • Présence d'Ig monoclonales sériques ou protéinurie de Bence-Jones
    • > 10% de plasmatocytes sur fottis de moelle osseuse
    • Signe(s) de faillite tissulaire : foyers d'ostéolyse, hypercalcémie, anémie, IR

 

  • Du SMM :
    • Présence d'Ig monoclonales sériques > 3,5 g/ dl et/ ou > 10% de plasmocytes sur frottis de moelle osseuse
    • Pas de signe de faillite tissulaire
  • Du MGUS :
    • Présence d'Ig monoclonales sériques < 3,5 g/ dl
    • Présence de < 10% de plasmocytes sur frottis de moelle osseuse
    • Pas de signe de faillite tissulaire

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES

Gammapathies monoclonales - diagnostic différentiel

Stadifications et pronostic

Stadification ISS – IPI

 

 

Survie médiane (mois)

Stade I

β-microglobulinémie < 3,5 mg/ l et albuminémie > 3,5 g/ dl

62

Stade II

Ne répondant pas aux stades I ou III

44

Stade III

β-microglobulinémie > 5,5 mg/ l

29

Stadification de Durie-Salmon

Stade I

Masse tumorale faible

(< 0,6.10^12/ m²)

Hb > 10 g/ dl + calcémie normale + 0 ou 1 lésion ostéolytique + taux d'Ig monoclonale bas (IgG < 5 g/ dl ou IgA < 3 g/ dl ou protéinurie de Bence-Jones < 4 g/ 24 heures)

 

 

A : créatininémie < 2 mg/ dl

 

 

B: créatininémie > 2 mg/ dl

Stade II

Masse tumorale intermédiaire

Ne répond pas aux critères des stades I ou III

Stade III

Masse tumorale élevée

(> 1,2.10^12/ m²)

Hb < 8,5 g/ dl ou hypercalcémie ou > 1 foyer ostéolytique ou IgG > 7g/ dl ou IgA > 5 g/ dl ou protéinurie de Bence-Jones > 12 g/ 24 heures

Autres facteurs pronostics

Risque

Paramètre

Survie médiane

Faible

β-microglobulinémie < 6 mg/ l et CRP < 6 mg/ l

54 mois

Moyen

β-microglobulinémie > 6 mg/ l ou CRP > 6 mg/ l

27 mois

Elevé

β-microglobulinémie > 6 mg/ l et CRP > 6 mg/ l

6 mois

Faible

Age < 60 ans

5 ans

Elevé

Age > 60 ans ou plaquettes < 130.10^9/ l ou hyperLDH

< 2 ans

Prise en charge thérapeutique - Traitements

Schémas classiques

  • Patients < 65 ans :
    • Vincristine – Adriamycine – Dexaméthasone (VAD) x 4-6
    • Si réfractaire : thalidomide + dexaméthasone
  • Patients > 65 ans :
    • Melphalan (6-9 mg/ m²/ jour) + prednisolone (40-100 mg/ jour) sur 4 jours 1x/ mois sur 9-12 mois
    • Si réfractaire : thalidomide + dexaméthasone
  • Alternatives : autres associations, adjoindre cyclophosphamide, maintenir la prednisone entre les cures, associations de lenamidomide/ dexaméthasone/ bortezomib, associations de melphalan/ bortezomib/ dexaméthasone
  • +- radiothérapie locale ou totale +- INF-α (maintenance durant les phases de plateau) +- greffe de moelle osseuse auto/hétérologue

Traitements symptomatiques

  • Douleurs ou lésions osseuses :
    • Radiothérapie locale, chirurgie orthopédique, anti-inflammatoires non stéroïdiens (si fonction rénale OK), opiacés, corset,…
    • Bisphosphonates ++ en prophylaxie, ++ en IV
      • Principale complication : ostéonécrose idiopathique de la mâchoire (→ prévention par soins dentaires avant le traitement, pas de soins dentaires durant le traitement, hygiène buccale)
      • Autres complications : glomérulosclérose, syndrome néphrotique, insuffisance rénale → monitorer la fonction rénale, en cas d'insuffisance rénale préalable : préférer le zometa
  • Insuffisance rénale : réhydratation, dialyse
  • Anémie : transfusions, EPO si Hb < 10 g/ l
  • Hypercalcémie : réhydratation + diurétiques de l'anse +- bisphosphonates
  • Infections : antibiothérapie "généreuse" en aigu, vaccinations prophylactiques (grippe saisonnière, pneumocoque, H. Influenzae,…) +- Ig IV en prophylaxie
  • Syndrome d'hyperviscosité : plasmaphérèse
  • Compression spino-radiculaire (urgence !) : dexaméthasone, radiothérapie locale, chirurgie

Suivi des états "pré-MM" (SMM, MGUS !)

Monitoring 1x/ 3 mois à 1 an : électrophorèse sérum et urines + immunofixation, hémogramme, fonction rénale, radiographies, myélogramme.

Auteur(s)

Shanan Khairi, MD

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