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Angiopathies amyloïdes cérébrales (AAC)

Les angiopathies amyloïdes cérébrales sont définies comme un groupe hétérogène d'angiopathies caractérisées par la présence de dépôts protéiques amyloïdes dans la paroi des vaisseaux cérébraux.

Elles sont fréquentes chez le sujet âgé et considérées comme l'une des principales causes d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques et ischémiques. Classiquement, elles n'étaient accessibles à aucun traitement spécifiques et l'on ne pouvait que se borner à recommander la maîtrise des facteurs de risque cardio-vasculaire et des mesures générales. Récemment cependant, des formes inflammatoires, réputées rares mais accessibles à un traitement, ont été individualisées.

Epidémiologie

La prévalence de l'affection est haute et augmente avec l'âge sur base anatomo-pathologique :

  • 30% à 60 ans (2% si prise en compte uniquement des lésions modérées à sévères)
  • 90% à > 85 ans (12% si prise en compte uniquement des lésions modérées à sévères).

Facteurs de risque : maladie d'Alzheimer (80% des patients atteint d'une maladie d'alzheimer présentent une angiopathie amyloïde cérébrale sur base anatomo-pathologique), trisomie 21, légère prépondérance féminine.

Leur part dans les pathologies cérébro-vasculaires cliniquement patentes est difficile à établir (très hautes prévalences des autres facteurs de risque vasculaires). Mieux documentées pour le versant hémorragique de la maladie, elles représenteraient la deuxième cause d'hémorragies intracérébrales (~ 30% des cas) dans la population générale et la première cause ex-aequo avec l'hypertension artérielle chez les plus de 70 ans.

Eléments de physiopathologie

On observe l'accumulation progressive de dépôts protéiques amyloïdes autour des cellules musculaires lisses de la média et de l'adventice entraînant la destruction de la couche musculaire, une désorganisation architecturale avec épaississement et une dégénérescence hyaline pariétale. Ces anomalgies fragilisent la paroi vasculaire et sont à l'origine de micro-anévrismes, d'une nécrose fibrinoïde pariétale et de sténoses vasculaires.

Ces lésions favorisent donc tant la survenue d'hémorragies que d'ischémies (occlusions vasculaires).

Classification

Les formes sporadiques Aβ constituent l'immense majorité des cas d'angiopathies amyloïdes cérébrales. Des formes héréditaires n'ont été qu'exceptionnellement décrites et sont toutes de type autosomiques dominantes.

  • Angiopathies amyloïdes cérébrales Aβ
    • Formes sporadiques
      • Touche les artères de petit et moyens calibres, les veines corticales et leptoméningées +- les capillaires corticaux
      • Toutes les localisations vasculaires sont possibles, mais ceux de la substance blanche et de la moelle sont généralement relativement épargnés.
    • Formes héréditaires
      • De type hollandais
      • De type flamand
      • De type italien
      • De type Iowa
  • Angiopathie amyloïde cérébrale héréditaire à cystatine C = de type islandais
  • Amyloïdose gelsoline = amylose familiale de type finlandais
  • Angiopathie amyloïde cérébrale à transthyrétine = amyloïdose oculoleptoméningée familiale
  • Angiopathie amyloïde cérébrale à protéine prion
  • Angiopathies amyloïdes de nature biochimique inconnue : angiopathie amyloïde de type Worster-Drought = de type britannique, angiopathie amyloïde familiale de type danois,…
  • Rares formes secondaires (amyloïdoses systémiques)
    • Les manifestations neurologiques sont alors généralement à l'arrière plan des autres atteintes organiques (++ atteintes rénales)

Plus récemment, on distingue également les angiopathies amyloïdes non inflammatoire de celles associées à une réaction inflammatoire ("vasculitique", susceptibles de répondre à un traitement immuno-suppresseur). Ces dernières représenteraient une très petite minorité des cas (mais encore peu de données → prévalence sous-estimée ?).

Clinique

Les angiopathies amyloïdes cérébrales sont réputées généralement asymptomatiques (découverte d'autopsie).

En cas de symptomatologie dans les formes sporadiques :

  • Accidents vasculaires cérébraux fréquement récidivants
    • Hémorragiques (à l'origine de ~ 30% des hémorragies intraparenchymateuses [deuxième cause] et première cause ex-aequo avec l'hypertension artérielle chez les > 70 ans)
      • Généralement après 55 ans
      • Hémorragies fréquemment lobaires, souvent en frontal (malgré la prédominance postérieure des lésions) mais pouvant toucher tous les lobes. Relative épargne de la substance blanche profonde, des noyaux gris centraux et du tronc. Les hématomes cérébelleux sont rares.
      • Possibles hémorragies sous-arachnoïdiennes et/ ou sous-durales spontanées ou associées aux hématomes sous-jacents. Les hémorragies intra-ventriculaires sont rares.
      • Généralement d'évolution spontanément favorable mais à haut risque de récidive hémorragique en cas d'intervention chirurgicale
    • Ischémiques
      • Multiples accidents ischémiques constitués et/ ou transitoires corticaux de petite taille
  • Leucoencéphalopathies diffuses aspécifiques (sur hypoperfusion chronique ?)
    • Peuvent rarement présenter une forme clinico-radiologique "pseudo-tumorale" → diagnostic par biopsie, doit faire évoquer une angiopathie amyloïde inflammatoire
    • Peuvent rarement présenter une forme clinico-radiologique (symptômes d'évolution subaiguë + leucoencéphalopathie asymétrique en FLAIR / T2) évoquant une atteinte (péri)-vasculaire inflammatoire.
  • Syndromes démentiels sur accidents vasculaires cérébraux multiples + leucoencéphalopathie + association significative à la maladie d'Alzheimer.
    • Exclure l'association à une vasculite du système nerveux central en cas de démence rapidement progressive
  • Favoriserait la survenue de crises épileptiques partielles.

La survenue de troubles neurologiques transitoires (accidents ischémiques transitoires, crises épileptiques partielles) précède ou accompagne fréquemment la formation des hématomes. Une histoire clinique de troubles cognitifs sub-aigus, de céphalées chroniques, de crises épileptiques partielles doit faire évoquer une angiopathie amyloïde inflammatoire.

Examens complémentaires

L'imagerie a pour but d'éliminer les diagnostics différentiels, de mettre en évidence des arguments diagnostiques positifs et de rechercher un éventuel caractère inflammatoire des lésions.

Biopsie - anatomo-pathologie

La biopsie affirme le diagnostic d'angiopathie amyloïde cérébrale et permet l'exclusion des diagnostics différentiels. Elle peut mettre en évidence la présence d'infiltrats vasculitiques dans les angiopathie amyloïdes cérébrales inflammatoires (sensibilité / spécificité non connues). Elle n'est cependant que très rarement réalisée du fait de l'absence de traitement spécifique des formes non inflammatoires, d'un risque hémorragique opératoire théoriquement augmenté (non démontré), des progrès de l'imagerie cérébrale et du fait que les patients sont souvent âgés et débilités.

A réaliser systématiquement en cas de chirurgie symptomatique réalisée dans le cadre d'une hémorragie intra-parenchymateuse et de suspicion clinique. A discuter en cas de leucoencéphalopathies pseudo-tumorales ou dans les cas associés à une vasculite.

CT-scan cérébral injecté

Utilité principale : éliminer les principaux diagnostics différentiels. Très peu sensible aux micro-hémorragies. Peut mettre en évidence une leuco-encéphalopathie aspécifiques, des lacunes et des séquelles d'hématomes lobaires.

Angio-IRM

  • Anomalies fréquentes mais aspécifiques : atrophie cortico-sous-corticale, leucopathie périventriculaire, sidérose superficielle
  • Contribution au diagnostic positif : nécessité de réaliser une séquence T2* en écho de gradient, la plus sensible pour affirmer la présence de micro-hémorragies diffuses à prédominance cortico-sous-corticales (= micro-bleeds, hyposignaux punctiformes de 2 à 5 mm correspondant à l'accumulation de macrophages riches en hémosidérine à proximité de petits vaisseaux) d'âges différents (permet donc également d'estimer l'évolutivité de la maladie).
  • Les séquences FLAIR et T2 sont utiles pour mettre en évidence des anomalies de la substance blanche (++ plages hypersignal en FLAIR), indispensable pour caractériser une éventuelle leuco-encéphalopathie associée. Des plages asymétriques avec effet de masse associé (effacement des sillons corticaux) suggère une angiopathie inflammatoire (des séquences de diffusion montrant un œdème vasogénique sont un argument supplémentaire).

Arguments radiologiques suggèrant une angiopathie inflammatoire : lésions entreprenant les fibres en U, plages asymétriques avec effet de masse, prise de contraste lepto-méningée ou parenchymateuse, images de vasculite (très rare), plages hyper-intenses en FLAIR/ T2 sans restriction de la diffusion, hydrocéphalie

Artériographie conventionnelle

Elle constitue un Gold Standard dans la mise au point mais est peu utilisée (IRM de plus en plus performante, caractère invasif). Pas d'utilité pour le diagnostic positif mais bien pour éliminer des diagnostic différentiel (malformations artério-veineuses, fistule durale, vasculite,…).

En outre, même dans le sous-groupe des leuco-encéphalopathies inflammatoires potentiellement réversibles, l'artériographie ne montre que rarement des signes de vasculite.

PET-CT-scanner

Bien que peu spécifiques, des images hypermétaboliques peuvent renforcer une présomption de caractère inflammatoire des lésions.

Biologie et ponction lombaire

Une VS élevée à la biologie et/ ou une hyperprotéinorachie, pléiocytose, bandes oligoclonales à l'examen du liquide céphalo-rachidien plaident pour une forme inflammatoire.

Diagnostic

En pratique clinique, le diagnostic est difficile et repose sur la conjonction d'arguments clinico-radiologiques. Ont cependant été élaborés des critères diagnostiques :

  • AAC "certaine" : autopsie démontrant une hémorragie lobaire corticale ou cortico-sous-corticale + angiopathie amyloïde sévère + absence d'autre diagnostic
  • AAC "probable avec preuve anatomo-pathologique" : anatomo-pathologie démontrant une hémorragie lobaire corticale ou cortico-sous-corticale + présence d'amyloïde + absence d'autre diagnostic
  • AAC "probable sur base clinique et IRM" : patient > 55 ans + hémorragies multiples lobaires corticales ou cortico-sous-corticales + absence d'autre diagnostic
  • AAC "possible sur base clinique et IRM" : patient > 55 ans + hémorragie lobaire unique corticale ou cortico-sous-corticale ou de siège inhabituel (tronc cérébral,…) + absence d'autre diagnostic

Ces critères sont à relativiser par le fait qu'ils sont essentiellement basés sur les manifestations hémorragiques de la maladie et qu'ils ne distinguent pas les formes inflammatoires, seul réel enjeu thérapeutique.

Prise en charge thérapeutique - Traitements

Il n'existe aucun traitement spécifique… de manière générale, on ne peut que se borner à :

  • Maîtriser les facteurs de risque vasculaires, en particulier l'hypertension artérielle, le tabagisme et les dyslipidémies
  • Pas de contre-indication absolue mais éviter si possible les antiplaquettaires et anticoagulants
  • Classiquement, on restreignait les indications neurochirurgicales. Les données récentes ne démontrent cependant pas une augmentation de mortalité chez ces patients par rapport à la population générale en cas d'évacuation d'hématome...
  • En cas de troubles cognitifs : mesures para-médicales habituelles (évaluation au domicile par le médecin traitant, référer à une assistante sociale,...)

Dans des cas sélectionnés, lorsqu'un caractère inflammatoire est suspecté, on peut procéder à un test thérapeutique :

  • Indications :
    • A discuter sur base d'une conjonction d'arguments clinico-radiologiques (exceptionnellement sur base d'une biopsie) et biologiques : syndrome inflammatoire inexpliqué, liquide céphalo-rachidien inflammatoire, démence rapidement progressive, notion de crises épileptiques, succession d'accidents vasculaires rapprochés, 
    • Prendre en compte également l'âge et le degré de dépendance du patient (il est généralement illusoire d'obtenir une amélioration significative chez un patient déjà totalement grabataire), arguments IRM (cf supra)
  • Modalités :
    • Corticothérapie (ex : 1 g/ jour IV durant 5 jours avec relais PO), cyclophosphamide, méthotrexate
    • Amélioration clinique et/ ou radiologique à 1 mois ?

Auteur(s)

Shanan Khairi, MD

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